19世紀，病理學(xué)之父魯?shù)婪颉の籂栃?（Rudolf L.K. Virchow，1821～1902）提出疾病的本質(zhì)在于特定細胞的損傷。在臨床治療中，非靶向組織細胞受損是疾病并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生的主要誘因，如藥物接觸部位、富集區(qū)域、代謝部位（如肝）、排泄部位（如腎）等非靶向組織的細胞損傷將容易引發(fā)更多的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，影響臨床治療效果和患者生存質(zhì)量。

　　隨著人口素質(zhì)和經(jīng)濟水平的提高，預(yù)防和修復(fù)細胞受損將是精準治療需考慮的重要因素，參與細胞損傷修復(fù)的藥物將具有極強的剛性需求。同時，伴隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和檢測技術(shù)的快速發(fā)展，一些內(nèi)源性物質(zhì)對于細胞損傷的修復(fù)作用被發(fā)掘，其中輔酶I（NAD）是近年來醫(yī)學(xué)界最關(guān)注的研究對象。

　　輔酶Ⅰ匱乏，細胞損傷重要誘因

　　輔酶Ⅰ（NAD），化學(xué)名煙酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸煙苷，在哺乳動物體內(nèi)存在氧化型（NAD+）和還原型（NADH）兩種狀態(tài)，作為生物催化反應(yīng)必不可少的輔酶，參與上千種生理反應(yīng)，如細胞三羧酸循環(huán)（TCA）、脂肪β氧化、酒精代謝等過程，尤其在糖、脂肪、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝利用過程中擔(dān)任十分關(guān)鍵的角色。

　　眾所周知，能量代謝對全身細胞的正常生理功能有著極其重要的意義，特別是心肌、神經(jīng)元等耗能大的細胞。臨床上心功能不全癥狀大多與心肌能量不足密切相關(guān)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院副院長周玉杰表示，心力衰竭時主要的病理變化是心肌重構(gòu)和心肌纖維化，心肌重構(gòu)使單位重量心肌的毛細血管數(shù)量減少，氧彌散距離增大，心肌因而相對缺氧；此外，心力衰竭時心肌中ATP酶的活性可降低20％~40％，使心肌能量的利用發(fā)生障礙，心肌收縮力因而減弱；心力衰竭時還可能有線粒體結(jié)構(gòu)異常，氧化磷酸化過程受損，線粒體中電子轉(zhuǎn)運鏈復(fù)合物活性和ATP的產(chǎn)生均降低或減少。“眾多輔酶類藥物作為電子傳遞的載體，在心肌線粒體氧化磷酸化過程中發(fā)揮著重要的作用，參與ATP的合成和代謝。心力衰竭時由于存在明顯的心肌能量代謝受損，因此，應(yīng)根據(jù)患者不同情況，調(diào)控其心肌能量代謝。能量代謝各個環(huán)節(jié)的藥物對于改善心力衰竭癥狀，均有一定效果。”

　　氧化型輔酶Ⅰ（NAD+，下文統(tǒng)稱輔酶I）在線粒體內(nèi)經(jīng)過TCA循環(huán)中接受電子傳遞還原成還原型輔酶Ⅰ(NADH)，通過電子傳遞能夠抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制細胞色素C從線粒體釋放，維持線粒體的正常功能；作為電子傳遞鏈最重要的氫供體，1mol輔酶Ⅰ參與3mol ATP的生成，是細胞生命活動能量合成中最關(guān)鍵的輔酶。值得一提的是，輔酶Ⅰ(NAD)的抗氧化能力是輔酶類物質(zhì)中最強的，強于輔酶Q10。另外，輔酶Ⅰ在體內(nèi)的代謝物如輔酶Ⅱ、煙酰胺（NAM）、ADP核糖等物質(zhì)在人體細胞能量代謝、氧化壓力調(diào)節(jié)和信號通路傳遞方面意義重大。

　　輔酶Ⅰ匱乏是疾病發(fā)生和進展的重要因素之一。急性創(chuàng)傷、炎癥、缺氧、輻射、化學(xué)毒物等因素會造成體內(nèi)自由基大量增加，導(dǎo)致細胞DNA嚴重受損。為應(yīng)對這種損傷，細胞內(nèi)DNA修復(fù)酶PARP自動大量激活，它需持續(xù)消Ⅰ來進行修復(fù)，從而造成細胞內(nèi)輔酶Ⅰ匱乏。直接后果是線粒體功能受到抑制，ATP生產(chǎn)減少，細胞能量不足，凋亡信號被激活并釋放，最終細胞凋亡。同時其它NAD+依賴性酶（Sirtuins、CD38等）受到影響，信號通路受阻，細胞活力減弱，細胞正常生理功能被抑制，最終加速疾病發(fā)生或進展。

　　輔酶Ⅰ，理想的細胞損傷修復(fù)劑

　　隨著國內(nèi)外研究的深入，輔酶Ⅰ更多生理功能機制被揭示，其中最重要的發(fā)現(xiàn)是，它是NAD+依賴型ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶的唯一能利用的物質(zhì)，這類酶將輔酶I作為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細胞中發(fā)揮不同生理功能。這類酶在體內(nèi)主要有三種： 1.ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）,參與DNA修復(fù)、基因表達、細胞周期進展、細胞存活、染色體重建和基因穩(wěn)定性等；

　　2.環(huán)ADP核糖合成酶(cADPR synthases)環(huán)核糖聚合酶（cADP合酶），它是由一對細胞外酶組成，這對外酶就是熟悉的淋巴細胞抗原CD38和CD157，它們以輔酶Ⅰ為底物生成環(huán)ADP核糖——重要的鈣信號（calcium signaling）信使，在鈣穩(wěn)態(tài)維持方面和免疫應(yīng)答方面具有重要生理意義；

　　3.Ⅲ蛋白型賴氨酸去乙酰化酶Sirtuins，為一類組蛋白去乙酰化酶，在哺乳動物內(nèi)有7種不同的亞型（SIRT1-SIRT7)，調(diào)節(jié)多種細胞功能，在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過程中具有重要作用。Sirtuins對代謝平衡的調(diào)節(jié)同樣可以直接影響與代謝相關(guān)的各種疾病，如SIRT1在輔酶I的參與下調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化狀態(tài)，對增強心臟耐受氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用。

　　在國內(nèi)對還原型輔酶I（NADH）有著深厚學(xué)術(shù)造詣和研究成果的南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腫瘤中心主任張積仁指出，NAD+和NADH的生理效應(yīng)、生物代謝、藥理作用等方面都存在差異性，迄今為止國外對于NADH的應(yīng)用和研究已經(jīng)十分成熟，而針對NAD的研究國內(nèi)外還存在較大空白。“NADH藥物在中國還沒有上市，國內(nèi)對NADH產(chǎn)品的相關(guān)研究仍處于比較局限的細分領(lǐng)域。不過，NAD產(chǎn)品在國內(nèi)已經(jīng)有企業(yè)生產(chǎn)并上市，未來輔酶領(lǐng)域的研究方向?qū)⑦M一步趨向于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以及制備技術(shù)（提取、分離、純化）的研究。”相關(guān)文獻資料顯示,還原型輔酶I在國外已率先被應(yīng)用于治療多種疾病，如改善帕金森氏綜合征癥狀、減輕抑郁癥狀、改善慢性疲勞和免疫功能低下綜合征等。大量臨床應(yīng)用未出現(xiàn)任何嚴重不良反應(yīng)，被FDA批準作為營養(yǎng)補充劑進行使用。

　　值得注意的是，國內(nèi)外對氧化型輔酶Ⅰ的研究也開始不斷重視，并逐漸涌現(xiàn)出大量成果。2012年，澳大利亞研究人員發(fā)現(xiàn)在年齡增長過程中，累積的DNA氧化損傷會引起DNA修復(fù)酶PARP的過量表達，加劇組織內(nèi)輔酶Ⅰ的消耗。組織細胞內(nèi)的輔酶Ⅰ消耗會限制能量合成、DNA修復(fù)和基因信號傳導(dǎo)等過程，在人體衰老過程中有著重要作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維、心肌細胞、腎臟細胞損傷過程中伴隨著輔酶I含量顯著降低。通過外源性補充可以恢復(fù)細胞內(nèi)輔酶I的含量，進而降低因功能退化和缺血引起的神經(jīng)纖維凋亡或氧化壓力介導(dǎo)的心肌細胞或腎臟細胞凋亡。除此之外，在急性炎癥情況下，輔酶Ⅰ會被大量釋放到炎癥組織，隨著細胞外的輔酶Ⅰ濃度升高，免疫細胞會向炎癥病灶聚集，提高免疫應(yīng)答能力。細胞水平研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Ⅰ可通過激活和促進先天免疫細胞成熟、產(chǎn)生抗炎因子和抑制調(diào)節(jié)性T細胞等作用，保護免疫細胞（如白細胞），調(diào)節(jié)機體免疫力。

　　輔酶I開啟細胞損傷修復(fù)新篇章

　　基于大量基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，體外補充輔酶Ⅰ可有效提高細胞內(nèi)輔酶Ⅰ含量，增強組織細胞代謝功能和抗氧化能力，有效抑制細胞損傷或凋亡，恢復(fù)細胞正常功能。作為細胞修復(fù)過程中的“引擎”和“燃料”，輔酶Ⅰ一方面被NAD+依賴性ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶用來啟動修復(fù)細胞損傷的程序，促進細胞DNA修復(fù)、抑制細胞凋亡信號產(chǎn)生，另外一方面被用于促進營養(yǎng)物質(zhì)代謝和ATP合成，為受損細胞提供充足的物質(zhì)和能量，促進細胞恢復(fù)。同時，作為內(nèi)源性物質(zhì)，輔酶Ⅰ生物利用度高，不增加肝腎負擔(dān)，是一種理想的細胞損傷修復(fù)劑。

　　通過查詢CFDA藥品數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)以輔酶Ⅰ為單獨成分的制劑只有一種——注射用輔酶Ⅰ。作為細胞代謝過程的必需物質(zhì)和NAD+依賴性ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶的唯一能利于的物質(zhì)，它具有促營養(yǎng)和能量代謝、抗細胞氧化損傷和調(diào)節(jié)免疫的三重功能，在臨床上可以用于預(yù)防和治療多種疾病，如減輕缺血再灌注損傷、抑制細胞凋亡、抵抗和修復(fù)輻射或化學(xué)藥物毒性、增強機體免疫等作用；同時，作為內(nèi)源性物質(zhì)，注射用輔酶I生物利用度高，不增加肝腎負擔(dān)，臨床應(yīng)用前景廣闊。