早期藥代動(dòng)力學(xué)

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服務(wù)項(xiàng)目

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  放射性ADME研究
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服務(wù)內(nèi)容

• 體外藥代動(dòng)力學(xué)
  吸收：Caco-2滲透性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)（Caco-2藥物轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)、P-gp藥物轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)、BCRP藥物轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)、OATs/OCTs/OATPs等）分布：蛋白結(jié)合率 (血漿/組織/微粒體)全血/血漿分配試驗(yàn)代謝：代謝穩(wěn)定性 (肝微粒體穩(wěn)定性試驗(yàn)、S9 穩(wěn)定性試驗(yàn)、肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)、血漿和全血穩(wěn)定性試驗(yàn))基質(zhì)穩(wěn)定性：血漿、組織和緩沖液體外代謝物分析和鑒定(代謝產(chǎn)物推測、確證；代謝途徑推測、確證)藥物-藥物相互作用：細(xì)胞色素 P450 (CYP) 抑制（IC₅₀ 和 TDI）P450酶誘導(dǎo)酶表型分析：I 期和 II 期酶（重組酶和化學(xué)抑制）理化性質(zhì)（親脂性、溶解性測試）體外毒性（hERG test、Mini-Ames）快速篩選
• 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)
  小鼠/大鼠/豚鼠/兔/犬/小型豬/食蟹猴靜脈/皮下/透皮/肌肉/腹腔/口服/舌下/鼻腔/玻璃體/鞘內(nèi)注射給藥靜脈插管/輸液泵/膽管插管盒式給藥/連續(xù)微量采血多周期交叉BE/處方篩選組織分布/血腦屏障通透性Kp,uu（體內(nèi)部分）排泄研究/體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定體內(nèi)藥物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H標(biāo)記同位素藥物PK/組織分布/物料平衡大動(dòng)物猴/犬B超引導(dǎo)下肝臟活檢大動(dòng)物猴/犬肌肉活檢快速篩選

服務(wù)平臺(tái)

• 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)（UHPLC-MS/MS）、Thermo Q Exactive HF-X四級(jí)桿/超高場傅里葉變換離子阱高分辨質(zhì)譜為代表的小分子分析儀器平臺(tái)；  以MSD高通量多蛋白檢測儀、Luminex液相芯片蛋白分析系統(tǒng)、Gyrolab納升級(jí)微流控免疫分析工作站、Applied Biosystems實(shí)時(shí)熒光定量PCR系統(tǒng)為代表的大分子分析儀器平臺(tái)；  以Covaris AFA自適應(yīng)聚焦聲波高性能樣品處理系統(tǒng)、KingFisher Flex全自動(dòng)磁珠提取純化系統(tǒng)、Lysera高效樣品破碎儀、TurboVap高速樣品濃縮儀為代表的樣品前處理平臺(tái)；  由Thermo/Panasonic超低溫冰箱、SensaTronics溫度監(jiān)控系統(tǒng)、Watson LIMS實(shí)驗(yàn)室信息管理軟件組成的樣品管理平臺(tái)。

案例

FAQs

• 早期DMPK研究的重要性？

  1991年的數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)40%的新藥研發(fā)在臨床階段的失敗與藥物的DMPK特性相關(guān)。然而，到了2000年，由于各大制藥公司將DMPK研究提前到早期進(jìn)行，后期失敗的可能性大幅降低到10%以下。這表明早期DMPK研究對(duì)于提高新藥研發(fā)的成功率具有顯著影響。

  （1）早期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可以對(duì)新藥研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行低成本、短時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估；

  （2）指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化及臨床候選化合物的選擇；

  （3）模擬預(yù)測人體的PK。

• 理想的DMPK特性有哪些？

  （1）吸收完全（被動(dòng)吸收為佳），生物利用度>50%且變異??；

  （2）AUC與劑量成比例，且PK/PD相關(guān)性明晰；

  （3）迅速到達(dá)靶器官，且不在靶器官以外蓄積；

  （4）PPB<90%，不受濃度、時(shí)間影響；

  （5）血漿清除率CL<30%Q_h，經(jīng)由多種途徑清除

  （6）年齡、種族、性別、疾病狀態(tài)等對(duì)CL影響不大；

  （7）代謝產(chǎn)物數(shù)量較少，不生成反應(yīng)性代謝產(chǎn)物；

  （8）不抑制或誘導(dǎo)主要藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，不受食物影響；

  （9）人體T_1/2>6hr，便于降低給藥頻率，提高依從性。

• 六大早期DMPK研究的類型？

  （1）代謝產(chǎn)物篩查與鑒定：體外、體內(nèi)、GSH Trapping；

  （2）代謝穩(wěn)定性：微粒體、S9、肝細(xì)胞、血漿、全血；

  （3）蛋白結(jié)合：血漿、腦組織、微粒體蛋白、FBS;紅細(xì)胞血漿分配比；

  （4）滲透性與轉(zhuǎn)運(yùn)：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

  （5）體外代謝DDI：P450抑制/TDI、P450誘導(dǎo)/PXR、代謝酶表型；

  （6）體內(nèi)PK：多種屬、多種給藥方式/途徑；

  ---連續(xù)/交叉/單點(diǎn)采血；

  ---BBB(勻漿/CSF)、組織分布；

  ---排泄(BDC)、體內(nèi)DDI（ABT）。

• 動(dòng)物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解釋？

  （1）肝臟是最主要的藥物代謝器官，但不是唯一的藥物消除途，還有腎消除等；

  （2）藥物在血液中不穩(wěn)定，藥物的清除并不是肝臟作用；

  （3）某些情況下當(dāng)紅細(xì)胞中的藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿中藥物濃度，真實(shí)清除率的計(jì)算無法用血漿中藥物濃度來近似血液的藥物濃度；

  （4）個(gè)別情況下，肺的代謝或攝取占據(jù)主要作用。

• 在我國申報(bào)IND前應(yīng)該完成哪些In Vitro的PK試驗(yàn)？

  （1）血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)（PPB）：在2014版《臨床前藥代指導(dǎo)原則》中有明確規(guī)定，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中N=3，需要關(guān)注濃度依賴性和種屬差異；

  （2）體外代謝（Metabolic  stability/MetID）：關(guān)注種屬差異，為體內(nèi)PK及毒理、種屬的選擇提供參考；

  （3）體外DDI：P450抑制，P450誘導(dǎo)（數(shù)據(jù)分析參考FDA  Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），酶表型CYP/Non-CYP代謝途徑鑒定；

  （4）轉(zhuǎn)運(yùn)體研究（Transporter  substrate assessment & inhibition）：Caco-2, P-gp, BCRP,  OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

• 在我國申報(bào)IND前應(yīng)該完成哪些In Vivo的PK試驗(yàn)？

  （1）BA方法開發(fā)+PK預(yù)實(shí)驗(yàn)+BA方法驗(yàn)證；

  （2）常規(guī)PK試驗(yàn)；

  （3）組織分布試驗(yàn)；

  （4）排泄試驗(yàn)（物質(zhì)平衡）。

• 美迪西可以完成臨床前的DMPK服務(wù)嗎？

  （1）20年經(jīng)驗(yàn)積累；

  （2）每年完成約20個(gè)新藥的臨床前DMPK申報(bào)研究；

  （3）每年大于2000個(gè)化合物的體內(nèi)PK篩選；

  （4）PK/PD一站式服務(wù)；

  （5）抗體/ADC臨床前DMPK服務(wù)；

  （6）同位素藥代研究專業(yè)技術(shù)平臺(tái)。

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