- 吸入制劑是復(fù)雜制劑中的重要組成部分，該類制劑可以快速吸收，降低了給藥劑量，減少藥物的不良反應(yīng)，可用于局部和全身給藥，在創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥中均有應(yīng)用。然而吸入制劑在技術(shù)開(kāi)發(fā)和審評(píng)審批方面也具有特殊性，需要綜合考慮產(chǎn)品的處方工藝、質(zhì)量控制、給藥裝置、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)及臨床應(yīng)用等多個(gè)維度。美迪西熟悉各類吸入制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程，尤其是在吸入粉霧劑（DPI）、霧化吸入劑和鼻噴霧劑（Nasal Spray）制劑領(lǐng)域具備非常豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，在研究過(guò)程中也將充分結(jié)合國(guó)內(nèi)外法規(guī)和指導(dǎo)原則要求開(kāi)展研究工作。
能力和優(yōu)勢(shì)- 美迪西配備小動(dòng)物和大動(dòng)物氣溶膠吸入給藥儀器裝置，包括潔凈空氣發(fā)生系統(tǒng)、氣溶膠發(fā)生系統(tǒng)、溫濕度、氧氣、二氧化碳等常規(guī)氣體實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與控制系統(tǒng)、實(shí)時(shí)采樣系統(tǒng)、受試品濃度實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)系統(tǒng)等。可同時(shí)進(jìn)行30余只小動(dòng)物的吸入給藥操作以及10只大動(dòng)物的吸入給藥操作。充分結(jié)合中國(guó)和國(guó)際法規(guī)要求開(kāi)展研究工作。
經(jīng)驗(yàn)- 美迪西項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)：結(jié)合處方工藝、處方穩(wěn)定性、特殊給藥途徑等情況，已累計(jì)多種劑型的研究工作經(jīng)驗(yàn)，包含霧化溶液劑、粉霧劑（膠囊型和囊泡型）及氣霧劑等，涵蓋小分子、多肽、抗體及siRNA等70多個(gè)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，獲批生產(chǎn)及臨床批件10余件。制劑方面：服務(wù)經(jīng)驗(yàn)：鼻噴霧劑開(kāi)發(fā) 霧化器開(kāi)發(fā)吸入制劑質(zhì)量研究吸入制劑處方優(yōu)化非臨床方面:服務(wù)經(jīng)驗(yàn)： 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 毒理預(yù)試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)研究重復(fù)劑量吸入給藥動(dòng)物種屬:小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猴子
吸入制劑類型- 吸入制劑具體包括以下類型：吸入粉霧劑（Dry Powder Inhaler，DPI）
指固體微粉化原料藥物單獨(dú)或與合適載體混合后，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸人霧化藥物至肺部的制劑，分為膠囊型、泡囊型或貯庫(kù)型。霧化吸入劑（吸入液體制劑，Nebulizer）
指通過(guò)連續(xù)或定量霧化器產(chǎn)生供吸人用氣溶膠的溶液、混懸液或乳液的制劑，可細(xì)分為霧化吸入溶液、霧化吸入混懸液、霧化吸入濃溶液（用前稀釋）及霧化吸入用干粉（用前復(fù)溶），該類產(chǎn)品需要通過(guò)霧化裝置才能完成給藥，也是目前吸入制劑市場(chǎng)占有率最高的劑型。吸入氣霧劑（Meter Dose Inhaler，MDI）
指藥物與合適拋射劑共同裝封于具有定量閥門系統(tǒng)和一定壓力的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的制劑。
吸入制劑質(zhì)量研究- 吸入制劑在質(zhì)量研究時(shí)除了常規(guī)的理化指標(biāo)外，還包括一些特殊的檢測(cè)項(xiàng)目，如：空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布（Aerodynamic Particle Size Distribution, APSD）；微細(xì)粒子劑量（Microparticle Dose）；遞送劑置均一性（Delivered-Dose Uniformity, DDU）；遞送速率和遞送總量（Delivery Rate and Total Delivered）等。
- 微細(xì)粒子劑量(吸入溶液)
研究表明不同原理、不同型號(hào)的霧化器之間，空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布有較大差異。
采用相同的霧化器，自制制劑和參比制劑分布基本一致。 - 這些研究需要采用專有的分析設(shè)備，美迪西配有相關(guān)儀器設(shè)備，可滿足各類吸入制劑的質(zhì)量研究和體外評(píng)估:COPLEY公司的新一代藥用撞擊器（NGI）；COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模擬器；德國(guó)新帕泰克激光粒度儀等設(shè)備。推薦閱讀：吸入制劑應(yīng)該如何選擇霧化器?
美迪西吸入制劑質(zhì)量研究平臺(tái)吸入藥物非臨床研究- 吸入藥物非臨床研究是在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前對(duì)吸入制劑進(jìn)行全面評(píng)估和驗(yàn)證的階段。可進(jìn)行包括藥物特性評(píng)估、霧化性能評(píng)估、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)及毒性研究、氣溶膠穩(wěn)定性研究、毒理學(xué)評(píng)估等方面的要點(diǎn)研究。吸入制劑臨床前研究的目標(biāo)是充分了解吸入制劑的性能、安全性和有效性，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供科學(xué)依據(jù)，并確保吸入制劑在臨床應(yīng)用中的質(zhì)量和療效。由于吸入藥物的特殊性，其給藥過(guò)程與口服和靜脈給藥存在顯著差異。對(duì)于口服和靜脈藥物等可提前配制制劑進(jìn)行給藥，給藥劑量相對(duì)穩(wěn)定易于控制。吸入藥物在氣溶膠發(fā)生過(guò)程中，氣溶膠濃度、粒徑和粒徑分布會(huì)有所波動(dòng)，所以需要對(duì)劑量和粒徑進(jìn)行充分的測(cè)定，在動(dòng)物的給藥過(guò)程中定期檢測(cè)氣溶膠濃度從而獲得給藥劑量。在一個(gè)給藥周期中，定期檢測(cè)氣溶膠濃度有助于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)氣溶膠濃度的穩(wěn)定性，確保給藥劑量的準(zhǔn)確性和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。同時(shí)粒徑和粒徑分布的檢測(cè)在吸入給藥毒性試驗(yàn)中非常重要，吸入給藥對(duì)產(chǎn)生氣溶膠的粒徑要求非常嚴(yán)格，過(guò)大或者過(guò)小的粒徑都不滿足要求，通常需要將粒徑大小控制在1到4微米之間，保證藥物抵達(dá)相關(guān)的肺部沉積部位。美迪西可提供完整的吸入藥物臨床前研究（藥效、藥代、安全性評(píng)價(jià)等），并在多年研發(fā)吸入制劑中已經(jīng)積累了很多的經(jīng)驗(yàn)。在試驗(yàn)前會(huì)對(duì)粒徑大小、氣溶膠濃度、氣溶膠的產(chǎn)生條件進(jìn)行初步摸索。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中定期進(jìn)行氣溶膠濃度和粒徑檢測(cè)，對(duì)溫濕度和氧氣/二氧化碳進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。吸入給藥過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物的狀態(tài)，給藥后會(huì)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行詳細(xì)的臨床觀察，給藥結(jié)束后進(jìn)行大體解剖、可對(duì)呼吸系統(tǒng)各個(gè)組織進(jìn)行組織病理評(píng)價(jià)等。
- 美迪西吸入給藥技術(shù)美迪西已建立吸入給藥的整套技術(shù)，包括：鼻腔滴注給藥、氣管內(nèi)滴注給藥、氣管內(nèi)干粉或液體霧化給藥、口鼻暴露給藥等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5個(gè)種屬給藥；遵從歐盟OECD指導(dǎo)原則，滿足急性吸入毒理試驗(yàn)、28天吸入毒理試驗(yàn)、90天吸入毒理試驗(yàn)，最長(zhǎng)給藥時(shí)間達(dá)到4小時(shí)，在試驗(yàn)期間采集氣溶膠濃度和粒徑；并且在粉末制劑和液體制劑口鼻暴露系統(tǒng)有豐富的試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。
- 美迪西吸入制劑安全性評(píng)價(jià)美迪西可提供整套吸入制劑安全性評(píng)價(jià)，包括：藥代試驗(yàn)組織分布試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)28天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)90天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)；刺激性試驗(yàn)；過(guò)敏性等試驗(yàn)。
吸入藥物裝置的選擇- 吸入制劑需藥品和吸入裝置聯(lián)合使用，臨床上常用的吸入給藥裝置有4種：壓力定量氣霧劑、干粉吸入器、軟霧吸入裝置和霧化器。在臨床前研究中使用的吸入裝置主要有4種：氣溶膠霧化暴露箱、鼻腔給藥裝置、肺部給藥?kù)F化器、口鼻吸入暴露塔。
給藥裝置 給藥特點(diǎn) 化合物量 給藥制劑形式 適用動(dòng)物 鼻腔給藥 近似實(shí)際臨床給藥;
操作方便,可精確定量;
直接給藥,可鎮(zhèn)靜麻醉狀態(tài)下給藥;
藥物易入腦。少 溶液
干粉大鼠
小鼠
犬氣管給藥 與實(shí)際臨床給藥有差異；
直接給藥；
可精確定量，避免口咽或鼻咽沉積
給藥快速,損耗量少;
動(dòng)物需輕度鎮(zhèn)靜或麻醉,適合單次或間隔時(shí)間長(zhǎng)的給藥，多次給藥可引起呼吸道局部刺激。少 溶液
干粉大鼠
小鼠口鼻吸入給藥
（暴露塔）與實(shí)際臨床給藥相近；
動(dòng)物無(wú)需鎮(zhèn)靜麻醉，可多次重復(fù)給藥，一次可進(jìn)行多只動(dòng)物給藥
藥物肺部沉積與動(dòng)物呼吸頻率、藥物顆粒粒徑和氣道解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)多 溶液
干粉大鼠
小鼠
犬
猴 - 美迪西已成功建立吸入給藥平臺(tái)，包括大小動(dòng)物口鼻吸入暴露系統(tǒng)、動(dòng)物鼻噴、氣管給藥等。在口鼻暴露給藥中通常小動(dòng)物會(huì)選擇大小鼠或豚鼠。針對(duì)大動(dòng)物，會(huì)有比格犬、食蟹猴或恒河猴進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)。對(duì)于生物藥或化藥的研究，需要進(jìn)行前期的種屬篩選，以確定具體使用哪種動(dòng)物。美迪西也可以做相關(guān)動(dòng)物篩選的前期實(shí)驗(yàn)，來(lái)幫助確認(rèn)試驗(yàn)會(huì)選擇哪個(gè)種屬的動(dòng)物模型。已助力客戶完成多個(gè)大小動(dòng)物口鼻吸入暴露系統(tǒng)的IND藥代申報(bào)研究。為了確保實(shí)驗(yàn)的可靠性和有效性，公司研究團(tuán)隊(duì)遵循國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和倫理要求，嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件和變量，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。美迪西小動(dòng)物口鼻吸入暴露系統(tǒng)：
美迪西犬/猴口鼻吸入暴露系統(tǒng)：
美迪西其它吸入給藥方式（氣管滴注、壓縮式霧化吸入、微型氣管霧化）：
吸入藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究案例- 藥代動(dòng)力學(xué)研究案例：大鼠氣管內(nèi)霧化
藥代動(dòng)力學(xué)研究案例：大鼠口鼻暴露，給藥48min氣管中平均血藥時(shí)間曲線圖
與口服給藥相比，吸入給藥氣管和肺組織中的平均血漿濃度更高。PK案例:猴子霧化吸入，單克隆抗體
美迪西有能力在大型動(dòng)物上進(jìn)行多次吸入劑量的PK研究，數(shù)據(jù)結(jié)果清晰。
吸入藥物毒理案例- 給藥時(shí)長(zhǎng)大鼠：每天連續(xù)給藥最長(zhǎng)240min，連續(xù)28天犬：每天連續(xù)給藥最長(zhǎng)240min，連續(xù)28天特別要考慮的觀察指標(biāo)給藥后觀察：動(dòng)物是否呼吸正常，是否有哮喘、咳嗽、窒息、過(guò)敏等癥狀發(fā)生，口鼻是否有分泌物… 解剖與病理：肉眼觀察動(dòng)物舌、上顎、頰粘膜、鼻、咽、喉、氣管、左右支氣管、左右肺葉的刺激反應(yīng)，觀察有無(wú)充血、紅腫、壞死等刺激反應(yīng)；對(duì)上述臟器組織取材進(jìn)行病理組織學(xué)檢查GLP TOX 研究案例：大鼠及犬口鼻暴露
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