圖 1：腫瘤細胞通過反凋零蛋白產生耐藥性，對反凋零蛋白的抑制將改變平衡，消除腫瘤耐藥性。

化療或是靶向藥物治療的一個主要分子機理是激發腫瘤細胞凋亡 (apoptosis) 來殺死腫瘤細胞。然而腫瘤細胞迅速演化出反凋亡的機理，抑制細胞凋亡，產生耐藥性。如圖1所示，耐藥性癌細胞內的狀態就像一個兩端均負重的天平。雖然抗癌藥施加了很大的壓力促使癌細胞凋亡；但是在天平的另一端，腫瘤細胞通過對反凋亡的蛋白質的高度表達，阻止了天平的傾斜，使自身得以存活，產生耐藥性。因此，如果能夠對天平的另一端的反凋亡蛋白進行抑制，打破這個平衡，就能夠重新打通腫瘤細胞凋亡的通路，解除抗藥性。然而反凋亡蛋白大多屬于結構蛋白，它們的活性是通過蛋白質-蛋白質相互作用來實現的。抑制蛋白質-蛋白質相互作用的目標是蛋白質之間廣泛的接觸面。這種作用方式造成了：

(1)使用常規小分子進行抑制的困難：沒有明確的結合位點，結合界面廣泛而平坦，基團之間作用復雜，親和力強；

(2)理性設計困難：缺乏簡單的天然小分子底物作為藥物設計起點；

(3)高通量篩選困難：常規分子庫化學結構簡單，多樣性狹窄，達不到對于蛋白質-蛋白質相互作用篩選的要求 。

因此在當今的藥物研發中，這類藥物靶標通常被認為是“不可藥化”的。 本項目計劃擺脫常規小分子藥物的結構限制，從天然產物中尋找“優勢結構”，以廣泛存在于天然產物中大環結構為基礎，利用新穎的DNA模板控制下的有機合成技術，獲得豐富結構多樣性的大環分子庫，進行針對反凋亡蛋白靶標的篩選，探索研究反凋亡靶標的藥物化學中的新技術途徑和新化學方法，為創新抗腫瘤藥物的研究提供新的契機。

抗流感藥物研究：

在近期禽流感H5N1和甲型流感H1N1的爆發流行之后，流行性感冒已經成為嚴重危害人類健康和社會經濟的重大疾病。其高變異性的特點和不斷出現的廣譜耐藥性為傳統抗流感藥物設計提出了極大的挑戰。本課題組以在流感病毒生命周期中的關鍵蛋白神經氨酸酶為藥物靶點，通過DNA模板控制技術，合成構建一系列新穎的藥物篩選分子庫；并在DNA模板控制下進行針對于不同耐藥性神經氨酸酶變異體的篩選，以取得活性分子和藥物構效關系，發展抗流感藥物的先導化合物。為克服流感病毒的耐藥性和不斷演變的特點，探索藥物研究中新的途徑，從藥物化學和化學生物學的角度上進行創新性的研究。

圖2：以現有抗流感藥物的結構為基礎，進行多樣性藥物分子庫的合成。