如果說，Hospira公司開發(fā)的Remicade（類克，英夫利昔單抗，強(qiáng)生原研）生物類似藥2013年歐洲獲批并于2014年上市，對生物類似藥行業(yè)有標(biāo)志性意義；那么，今年3月美國批準(zhǔn)第一個(gè)生物類似藥諾華Sandoz的Zarxio（安進(jìn)Neupogen仿制藥），并于9月在美國正式上市，對全球制藥行業(yè)而言則意味著一個(gè)重要拐點(diǎn)就此隱現(xiàn)。
 
到目前為止，由于大量小分子化學(xué)藥順利上市，制藥行業(yè)已然進(jìn)入專利懸崖時(shí)代。而生物原研藥，由于缺少相應(yīng)的或者合適的審批指南，短期之內(nèi)銷售額不會(huì)有過大的波動(dòng)。
 
哪些門檻？
 
生物類似藥（Biosimilar），又譯為“生物仿制藥”，其定義在不同國家間有所差異。美國（FDA）相關(guān)指南規(guī)定，生物類似藥和原研藥品之間應(yīng)該無臨床意義的差異；歐洲藥品管理局（EMA）規(guī)定二者應(yīng)該本質(zhì)上是相同的生物物質(zhì)。在中國，生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。
 
由于生物類似藥可以更好地滿足公眾對生物治療產(chǎn)品的需求，有助于提高生物藥的可及性和降低價(jià)格，許多國家都十分重視生物類似藥的研發(fā)和管理工作，全球已有20余個(gè)國家或組織制定了生物類似藥相關(guān)指南。
 
通常來說，原創(chuàng)的小分子化學(xué)藥品上市前需要經(jīng)過非常全面、系統(tǒng)的有效性和安全性臨床試驗(yàn)，仿制藥則可以免去這個(gè)復(fù)雜的過程，上市前只需顯示與原創(chuàng)產(chǎn)品具有相同的活性成分、純度和質(zhì)量，臨床方面最多按法規(guī)常規(guī)要求進(jìn)行人體生物等效性研究即可。
 
然而，生物類似藥卻僅僅包含生物藥的有效成分，目前各國的注冊技術(shù)要求和程序存在明顯差異。主要原因是生物藥分子量較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需要通過生物過程工程（即Bioprocess engineering），經(jīng)過細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)以及隨后的過濾、純化、病毒滅活/去除、超濾濃縮和罐裝制劑等復(fù)雜的工藝步驟制備而來，難以完全復(fù)制。同時(shí)，由于現(xiàn)有的分析方法有限，產(chǎn)品質(zhì)量尤其是生物學(xué)活性易受各種因素影響且不太穩(wěn)定，生物藥進(jìn)行“仿制”時(shí)需與上市的原創(chuàng)生物制品進(jìn)行全面的對比性研究，包括質(zhì)量、非臨床及臨床試驗(yàn)等，以充分確認(rèn)其安全性和有效性。因此，生物類似藥的開發(fā)的門檻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥，也需要更資深的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)以及龐大的資金支持。
 
孰得孰失？
 
那么到現(xiàn)在為止，發(fā)生了什么呢？
 
隨著生物類似藥的上市，必然會(huì)有一大批相關(guān)者受益。以美國為例，政府、私人支付機(jī)構(gòu)、患者和納稅人將在生物仿制藥大潮時(shí)代受益匪淺。
 
據(jù)美國國會(huì)預(yù)算辦公室估計(jì)，2013～2020年，由于《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案》（《Biologics Price Competition and Innovation Act（BPCIA）》）的實(shí)施，大約會(huì)給美國政府節(jié)約250億美元的費(fèi)用。這也意味著，未來10年，美國將有潛在450億美元的巨額儲(chǔ)蓄。假如其中有一半屬于私人支付者，那么政府層面大約可節(jié)省200億～250億美元。支付成本的降低可以轉(zhuǎn)換成更有競爭力的獎(jiǎng)金，從而大大惠及美國公民。并且，更低的醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助費(fèi)用支出意味著稅務(wù)費(fèi)用可以被用來支持其他發(fā)展項(xiàng)目或福利用途。
 
然而，一些國際知名大藥企，包括艾伯維、羅氏和輝瑞等，會(huì)隨著市場形勢的變化受到不同程度的影響。
 
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅僅針對艾伯維的修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗，adalimumab），就已經(jīng)有11個(gè)生物類似藥在研。修美樂為抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。截至目前，修美樂獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥達(dá)8個(gè)之多。修美樂最早由英國Cambridge Antibody Technology（CAT）與美國雅培公司聯(lián)合研制，2003年1月首次在美國上市，美國專利將在2016年過期。修美樂作為艾伯維的明星產(chǎn)品，是全球第一個(gè)獲批的抗腫瘤壞死因子（TNF-α）藥物，去年全球銷售額高達(dá)106億美元，位列榜首。
 
強(qiáng)生：Remicade重壓當(dāng)頭
 
強(qiáng)生制藥的主打生物藥品是Remicade，一種治療炎癥的單克隆抗體藥物，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病，其2013年全球銷售額達(dá)84億美元。
 
Remicade專利保護(hù)在2018年到期，目前收入大多數(shù)來自美國市場。Hospira公司的Remicade生物類似藥已經(jīng)在歐洲獲批上市，由Celltrion司負(fù)責(zé)推廣。
 
到目前為止，強(qiáng)生尚面臨相對較小風(fēng)險(xiǎn)。然而，強(qiáng)生最終必然要面對來自在研生物類似藥產(chǎn)品的競爭。
 
Celltrion公司已經(jīng)向FDA最新開辟的仿制藥申請通道提交申請，希望獲得授權(quán)在美國銷售Remicade的生物類似藥，目前正在等待FDA的答復(fù)。樂觀估計(jì)，明年該生物類似藥可能登陸美國市場。此外，今年2月，Hospira公司被輝瑞正式納入麾下，對強(qiáng)生也是一種壓力。
 
預(yù)計(jì)到2019年，Remicade的銷售額會(huì)降到目前的一半。除了Remicade，強(qiáng)生子公司Janssen Biotech還在開發(fā)其他生物制品，比如Simponi和Stelara，項(xiàng)目進(jìn)展順利，可以一定程度上抵消公司銷售額的下降。預(yù)計(jì)Simponi和Stelara合計(jì)銷售額到2020年會(huì)突破40億美元，二者因在專利保護(hù)期內(nèi)，可免受仿制品沖擊。

默沙東：繼續(xù)養(yǎng)尊處優(yōu)
 
默沙東（Merck&Co）的生物藥產(chǎn)品銷售額目前不算大，所以在生物仿制藥競爭中風(fēng)險(xiǎn)更小。然而情況正有所變化，因?yàn)槟硸|已經(jīng)開始大力在生物藥投入研發(fā)經(jīng)費(fèi)，以提高自己在生物藥領(lǐng)域的市場份額。
 
默沙東擁有Remicade在歐洲的市場推廣權(quán)利。由于Remicade的生物類似藥已在歐洲上市，預(yù)計(jì)銷售額會(huì)受到明顯影響。推測Remicade的銷售額會(huì)從2014年的23億美元縮減到2019年的12億美元。同時(shí)，要意識(shí)到默沙東超級重磅炸彈藥物Keytruda最近才上市，并將有多年的專利保護(hù)。
 
同時(shí)，公司正在與合作伙伴三星集團(tuán)旗下生物藥公司三星Bioepis合作聯(lián)手開發(fā)生物類似藥。目前，雙方合作開發(fā)的生物類似藥涵蓋免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和糖尿病，已有5個(gè)生物仿制藥處于Ⅲ期臨床，分別為：SB2（Remicade，類克）、SB3（Herceptin，赫賽汀）、SB4（Enbrel，恩利）、SB5（Humira，修美樂）、MK-1293（Lantus，來得時(shí)）的仿制品。雙方計(jì)劃在2015～2016年間提交這5種生物仿制藥的上市申請。根據(jù)協(xié)議，默沙東將負(fù)責(zé)特定國家的銷售，三星Bioepis負(fù)責(zé)研發(fā)及生產(chǎn)。默沙東擁有Humira和Remicade生物仿制藥除歐洲、俄國、土耳其以外市場的權(quán)利，并擁有Enbrel生物仿制藥除美國、歐洲、日本以外市場的權(quán)利，以及Lantus和Herceptin生物仿制藥的全球權(quán)利。預(yù)計(jì)這些可以抵消Remicade銷售額下降的影響。
 
目前默沙東應(yīng)該沒有銷售下滑的風(fēng)險(xiǎn)。相反，或許還會(huì)有令人滿意的增長。
 
BMS：風(fēng)險(xiǎn)在兩三年后
 
2014年，百時(shí)美施貴寶（BMS）超過30%的銷售額（大約52億美元）來自生物藥。主要包括其腫瘤和免疫治療藥物如Yervoy、Opdivo、Erbitux等。Opdivo和Yervoy均屬于腫瘤免疫療法。癌癥免疫療法是目前全球制藥領(lǐng)域最火熱的領(lǐng)域之一，各大公司紛紛通過自主研發(fā)或者并購、合作搶占該市場。
 
Yervoy（Ipilimumab）是能有效阻滯細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的單克隆抗體。CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。Yervoy的作用機(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞。FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)Yervoy用于治療晚期黑色素瘤。
 
Opdivo能夠結(jié)合至活化T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體PD-L1。繼今年4月一線治療黑色素瘤獲得巨大成功之后，BMS公司備受業(yè)界關(guān)注的免疫組合療法“Opdivo+Yervoy”在一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）方面也獲得了初步成功，預(yù)計(jì)不久的將來會(huì)有更出色的數(shù)據(jù)。
 
而盡管以上藥物目前都在專利保護(hù)期內(nèi)，但未來2～3年BMS公司還是有23億美元的銷售額面臨生物仿制藥的競爭。
 
羅氏：組合療法奮力抗?fàn)?/span>
 
羅氏（Roche）公司超過60%的銷售額來自生物藥。很明顯，在未來幾年，由于專利過期和生物仿制藥的上市，羅氏會(huì)面臨較大風(fēng)險(xiǎn)。
 
目前預(yù)測，生物仿制藥的定價(jià)會(huì)是原研藥的6～7折。羅氏可以通過加大組合療法的投資以提防主要產(chǎn)品（Rituxan和Herceptin）的銷售下滑。通過組合療法，羅氏可能會(huì)使新藥的成本價(jià)格降低，從而在生物類似藥面前依然保持良好的競爭力。
 
不過，生物類似藥未來的影響力有可能被低估，因?yàn)橹鸩缴郎氐母偁帟?huì)使價(jià)格越來越低。實(shí)際上，有些競爭者甚至直接將生物類似藥的價(jià)格降低到原研藥30%。
 
如前文所述，目前艾伯維的修美樂面臨11家競爭對手，并且將要在2016年在美國專利過期。如果未來幾年其中幾家的產(chǎn)品順利上市，那么生物類似藥的價(jià)格會(huì)更低。如果折扣達(dá)到60%～70%，羅氏將從2021年開始每年損失50億美元。
 
輝瑞：蓄勢待發(fā)，未雨綢繆
 
輝瑞（Pfizer）目前有若干生物藥在Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)階段。Ⅲ期的狀態(tài)更有趣，因?yàn)閜fizer正在開發(fā)Remicade、Rituxan和Herceptin的仿制藥。這三個(gè)藥物都是目前全球暢銷的重磅炸彈。強(qiáng)生的Remicade在2014年帶來了66.6億美元的銷售額，赫賽汀（Herceptin）銷售額將近69億美元，Rituxan超過75.4億美元。如果順利獲批，輝瑞可能快速進(jìn)入這個(gè)超過115億美元的巨大市場。這是基于生物仿制藥是原研藥定價(jià)70%的假設(shè)。
 
如果輝瑞的生物仿制藥終成正果，預(yù)測將給輝瑞帶來50億美元的銷售額。當(dāng)然，這一目標(biāo)需要良好的執(zhí)行來配合。不過，全球生物仿制藥市場或許能在2020年突破200億美元。
 
輝瑞今年收購了全球最主要的注射藥品與注射類醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)之一Hospira，無疑是最受關(guān)注的。除了歐洲獲批上市的Remicade生物仿制藥，Hospira公司還與Celltrion公司合作構(gòu)建擁有11個(gè)新產(chǎn)品的生物仿制藥研發(fā)線。這將為企業(yè)帶來持久的滾滾財(cái)源，也將為輝瑞實(shí)現(xiàn)在生物仿制藥領(lǐng)域快速發(fā)展的目標(biāo)提速。
 
不過，根據(jù)反壟斷法，歐盟委員會(huì)稱輝瑞同意出售其在歐洲對Remicade生物仿制藥的所有權(quán)，但將在其他地區(qū)保持所有權(quán)。其他將被剝離的藥品還包括抗真菌藥物伏立康唑在歐洲的所有權(quán)，化療藥卡鉑、阿糖胞苷、表柔比星和伊立替康，以及抗生素萬古霉素在一些國家的所有權(quán)等。
 
至此，不得不承認(rèn)，輝瑞通過自己積累和外部收購實(shí)現(xiàn)了彎道超車，已經(jīng)是全球生物仿制藥市場中的一個(gè)龐大“玩家”，未來如何發(fā)展我們拭目以待。
 
另外，9月11日，輝瑞宣布其全球生物技術(shù)中心將落戶浙江杭州的東部高新產(chǎn)業(yè)園。該中心是集研發(fā)與生產(chǎn)于一體的本土化生物藥綜合基地，也將成為跨國藥企在中國建立的第一個(gè)生物藥研發(fā)和生產(chǎn)中心。至于輝瑞是否會(huì)選擇在該中心研發(fā)或生產(chǎn)生物類似藥還不得而知，但至少表明該制藥巨頭對中國生物藥產(chǎn)業(yè)化環(huán)境（包括政策、人才、技術(shù)等方面）的信心。