通過高通量的實驗方法，觀察細胞對化合物的形態(tài)反應(yīng)來篩選小分子藥物，是藥物研發(fā)和進行系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要途徑。與簡單的分子間反應(yīng)篩選相比，基于細胞反應(yīng)的藥物篩選可以在復(fù)雜細胞環(huán)境中以更接近實際的反應(yīng)過程來衡量目標小分子的生物學(xué)作用和功能。

不過，也正因為這種較為復(fù)雜的生物化學(xué)環(huán)境，如何高效地控制反應(yīng)過程以得到準確可靠的篩選結(jié)果，成為了目前小分子高通量活細胞篩選技術(shù)的一個瓶頸問題。而且，在此過程中，一般還需要加入另外的試劑來改變或讀出細胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)結(jié)果，這進一步增加了其復(fù)雜性、誤差以及實驗成本。

另一方面，隨著生物技術(shù)比如基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，在神經(jīng)生物學(xué)和細胞生物學(xué)領(lǐng)域，利用光控機理來調(diào)節(jié)細胞生物功能的光控基因調(diào)控技術(shù)和光藥理學(xué)方法逐漸發(fā)展成熟，這些技術(shù)用光波以非侵入性和非接觸性的手段來改變和控制細胞甚至動物的行為，具有極高的時間和空間上的精確性和分辨率。

正是基于這些背景，最近，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所的Harald Janovjak及其研究團隊研發(fā)了一種全新基于光開關(guān)和活細胞的蛋白激酶小分子抑制劑的篩選方法。這種方法通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，改造了細胞信號通路中相關(guān)的受體（蛋白激酶），使其不依賴于其它信號分子，而只需要用藍光就可以激活此信號通路（光控基因調(diào)控），這樣就能精確控制細胞信號通路的激活程度，使細胞間的條件差異最小化。同樣利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)的改造，此信號通路被光激活的細胞隨即開始熒光蛋白的表達，并發(fā)出熒光信號。篩選過程中，先在不同的細胞池里加入不同的可能抑制該信號通路的小分子；過一段時間后，再用藍光照射所有細胞樣品，然后再檢測它們的熒光強度。那些信號通路未被小分子抑制的細胞就會顯示出熒光信號，小分子的抑制活性越高，細胞的熒光信號強度就越弱。也就是說，通過機器讀取熒光信號強度，就可以判斷待選小分子的抑制活性。

這種既利用光波激活細胞，又用光波檢測細胞的方法提供了一種高效精確、高通量的小分子藥物篩選手段。該研究團隊利用這種方法分析一種叫做ROS1的人類細胞信號受體。這個受體是一種可能的抗癌藥物靶點，但其配體卻是未知的。該團隊將兩種基因序列轉(zhuǎn)入了人類胚胎腎細胞，其中一種是能被藍光激活的ROS1蛋白，另一種可響應(yīng)ROS1信號通路并表達綠色熒光蛋白。該團隊隨后用此技術(shù)篩選了一個小分子庫，發(fā)現(xiàn)了3種抑制ROS1信號通路的小分子，其中包括了抗癌藥AV-951（tivozanib）。AV-951已處于臨床試驗研究中，不過之前并不知道其抑制ROS1信號通道的效果。研究人員認為，這種全光學(xué)篩選方法還可以適用于許多其它的藥物靶標和細胞過程。

德國貝魯斯大學(xué)的光受體專家Andreas M?glich指出，與使用小分子或其他配體來激活細胞信號通道的傳統(tǒng)方法相比，用光激活的方法有其獨特的優(yōu)點——更容易實現(xiàn)篩選自動化且結(jié)果可重復(fù)。他還補充說，該技術(shù)還可以很容易地擴展到其他的藥物靶標，如離子通道，進行高通量藥物篩選。

美迪西藥物篩選服務(wù)

美迪西與國內(nèi)外客戶已完成了數(shù)十個藥物研發(fā)合作項目，并已經(jīng)成功發(fā)現(xiàn)多個臨床前候選藥物。美迪西藥物化學(xué)團隊能為客戶提供如下服務(wù)：

新藥靶標的可行性評估

高通量篩選和基于結(jié)構(gòu)設(shè)計的活性化合物發(fā)現(xiàn)

活性化合物到先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化到臨床前候選藥物的確定

計算機輔助藥物設(shè)計

構(gòu)效關(guān)系研究

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