11月8日CFDA起草了《藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）》和《化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）》（將于11月20日截止征求意見），11月11日又出臺《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》第230號令。政策的密集出臺指向明確，即鼓勵創(chuàng)新、提高仿制藥質(zhì)量、解決注冊申請積壓以及嚴厲打擊弄虛作假的沉疴。
 
短時間內(nèi)諸多政策出臺，引起業(yè)內(nèi)熱烈討論，專家支招、同行辯論、媒體跟進等，儼然成為潮流。對于1類新藥由“中國新”轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭蛐隆保蠹乙延幸恍┬睦眍A期，只是苦了那些對原3類新藥情有獨鐘的企業(yè)和機構(gòu)。
 
2類改良型新藥的變化，則讓人有些猝不及防，特別是新2.2和2.5類中原屬于5、6類化藥里的內(nèi)容引發(fā)不少疑問。由于2類改良型新藥的申報資料要求等同于1類新藥，意味著原來某些唾手可得的簡單改劑型及增加規(guī)格的申報現(xiàn)在變得無比艱難，怎么辦？
 
其中關于化學藥品注冊分類的重新定位，可以說給企業(yè)帶來的是顛覆性的變化。如何適應新的變化？不少企業(yè)表示：堅決做新藥！那么，接下來就是“做哪一類和怎么做”的問題。對于1類由“中國新”變?yōu)椤叭蛐隆钡乃幬铮陥筚Y料要求變化不大，鐘情于此的企業(yè)不必改變自己的軌跡勇往直前即可到達目的地。2類改良型新藥變化不小，企業(yè)和機構(gòu)需仔細甄別，根據(jù)自身優(yōu)勢選擇適合自己企業(yè)發(fā)展方向的產(chǎn)品很重要。
 
2類改良型新藥被分為五小類，監(jiān)測期有3年和4年的差別，其中2.1、2.4、2.5類為3年，2.2、2.3類為4年。由于征求意見稿明確規(guī)定，改良型新藥是在已知活性成分的基礎上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規(guī)格等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品，所以綜合來看，經(jīng)此一變，有些類別機會凸顯，有些類別則成本陡增，企業(yè)需要耐心分析找準自己的方向。
 
2.1類改良型新藥——“改酸根/堿基”等
定義：含有對已知活性成分成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。
經(jīng)典案例：耐信的口服藥和注射用藥
此類改良類新藥在國內(nèi)外都較為流行，機會也很不錯。
如阿斯利康原研藥耐信，其活性成分就有用于口服的埃索美拉唑鎂緩釋膠囊/緩釋混懸劑，以及用于注射用的埃索美拉唑鈉。它們的堿基不同，劑型有所差別。耐信曾經(jīng)創(chuàng)造了輝煌的戰(zhàn)績，屢次上榜全球銷售藥TOP 25榜單。
幾年前，韓美曾經(jīng)以埃索美拉唑鍶的方式申請新藥，想繞開專利獲得批準，結(jié)果沒有成功。因為相對于原研藥來說，沒有證據(jù)證明其具有明顯的臨床優(yōu)勢，拒批在所難免，這是應該避免的。
 
2.2類改良型新藥——“改劑型/給藥途徑”
定義：含有已知活性成分的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。
經(jīng)典案例：高技術含量的緩釋劑、微球劑
此類改良新藥包含或部分包含在原注冊2、3、5類中，此種創(chuàng)新在國內(nèi)外也很普及。如用于治療和預防冠心病的硝酸甘油，一般片劑等給藥途徑是舌下含服，通過黏膜吸收迅速而持久；而注射劑則是采用稀釋后靜脈滴注，臨床用于降低血壓或治療心力衰竭。
已知活性成分的新劑型的創(chuàng)新則兩極分化，有技術含量的制劑類別將脫穎而出，而簡單改劑型的類別可能由于高額的成本將退出市場。
先說優(yōu)勢，相對于新化學實體藥投入多、風險高且難度大而言，開發(fā)新型釋藥系統(tǒng)具有成本低、周期短、見效快等特點。各大制藥巨頭均有成功案例可尋，如阿斯利康治療精神分裂的藥物“思瑞康”連續(xù)4年銷售過十億美元，它采用的是緩釋技術；強生治療抑郁癥的藥物“恒德”連續(xù)6年銷售過十億美元，采用的是微球制備技術等等。
看上去美妙的戰(zhàn)績確實令人鼓舞，但殊不知此類前沿制劑與藥物本身的性質(zhì)、輔料、工藝等密切相關，并非一般企業(yè)幾個實驗就可以做到。且不說與此類劑型最為密切的輔料大多為歐美幾家大制藥集團壟斷，國內(nèi)的輔料企業(yè)小而散是不爭的事實。因此，國內(nèi)要在該領域與歐美一爭高下暫時是不可能完成的任務。
但是，由此優(yōu)勝劣汰出有真正實力的企業(yè)從事此項研發(fā)，將會是一個很好的方向。
再說成本，由于改劑型原屬于5類，企業(yè)為了招標等方便，簡單地將片劑改為膠囊等早已不是什么新聞，由此造成CDE審評積壓、市場同質(zhì)化嚴重不足為奇。此次將此類提升為2類新藥，意味著申報資料將比照1類新藥來做，申報成本陡增數(shù)倍或數(shù)十倍，讓人望而卻步。企業(yè)會做何選擇，一目了然。
 
2.3類改良型新藥——“新復方制劑”
定義：含有已知活性成分的新復方制劑。
經(jīng)典案例：丙肝藥Harvoni（含Sovaldi的復方藥）
此類改良型新藥的開發(fā)楷模當屬吉利德。吉利德是艾滋病（HIV/AIDS）領域的絕對領導者，其產(chǎn)品Atripla、Stribild、Complera、Genvoya等均為核苷和/或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已知成分組成的復方制劑，產(chǎn)品銷售一路看漲。
現(xiàn)在，吉利德又將這種優(yōu)勢用到丙肝藥研發(fā)上，在Sovaldi獲得巨大成功后，其丙肝雞尾酒療法ledipasvir/Sovaldi的復方產(chǎn)品Harvoni也獲得批準。
當然，百時美施貴寶、強生等其他制藥巨頭也沒有閑著，這類制劑的研發(fā)和市場競爭同樣激烈。
相比于新分子實體的開發(fā)，此類新藥開發(fā)風險明顯小很多，對于一些深耕某領域的企業(yè)而言，可大展拳腳。
 
2.4類改良型新藥——“新適應癥”
定義：含有已知活性成分的新適應癥的制劑。
經(jīng)典案例：老藥新用的阿司匹林，復活的沙利度胺
以筆者看法，此類改良型新藥的開發(fā)不亞于1類新藥開發(fā)。如果僅僅為某些適應癥的外延，難度相對還小一點；如果是另辟蹊徑的適應癥，則難度相當大。
比如最為人熟知的阿司匹林，本為解熱鎮(zhèn)痛類的藥物，在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)其小劑量具有抗血栓的作用，因而此項適應癥得以獲批；隨后，又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)該藥還具有抗腫瘤等藥效，成為目前最熱的“老藥新用”研究典范。
還有值得大書特書的藥物沙利度胺。上世紀50年代開發(fā)的沙利度胺本來用于鎮(zhèn)靜催眠，在發(fā)現(xiàn)其具有顯著抑制孕婦的妊娠反應（止吐等反應）后，大量應用于孕婦妊娠反應，結(jié)果導致醫(yī)學領域最著名的“海豹胎”事件。但科學家沒有放棄沙利度胺，在該藥被禁用了40多年后，人們發(fā)現(xiàn)沙利度胺對麻風結(jié)節(jié)性紅斑患者有快速的抗炎作用以及抗腫瘤療效，1998年FDA批準沙利度胺治療骨髓瘤；2006年FDA又審查并且通過了沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤的應用。也正因為對沙利度胺的深入研究，重磅藥來那度胺破土而出，它是沙利度胺的衍生物，與沙利度胺比，來那度胺療效更好、毒性更低，致畸風險也大大降低。
筆者認為，此類新藥的開發(fā)適合于基礎研究做得比較扎實的企業(yè)，或與基礎研究功力較深的機構(gòu)合作開發(fā)產(chǎn)品將事半功倍。
 
2.5類改良型新藥——“新用法新用量”
定義：含有已知活性成分的新用法用量和新規(guī)格的制劑。
經(jīng)典案例：兒童藥、抗抑郁藥
國內(nèi)企業(yè)對此類申請中新規(guī)格申報的應用非常嫻熟，它也是造成目前藥品注冊申請積壓的重要原因之一。由于申報及試驗成本低，有些企業(yè)更是將能想到的規(guī)格報一個遍，以至于上市后醫(yī)生用起來都有些茫然。此次將此類制劑的申報上升至2類新藥，意味著所有的試驗均參照1類新藥來做，同前述簡單改劑型的申報一樣，成本驟增，企業(yè)還有沒有意愿申報其實已無懸念。
但是，對于那些致力于兒童等特殊群體的藥物研發(fā)機構(gòu)來說，將迎來良好的發(fā)展機會。在此政策引導下，國內(nèi)九成藥物沒有兒童版的現(xiàn)狀將會有所緩解。
對含有已知活性成分的新用法用量的產(chǎn)品開發(fā)，看起來似乎操作性不強，但其實蘊含巨大商機。
這僅以禮來抗抑郁明星產(chǎn)品氟西汀（商品名：百優(yōu)解）為例，最早由禮來以20mg/片、每次2片的用法用量推向市場，在專利到期后印度雷迪公司通過了解醫(yī)生習慣，把握時機開發(fā)出40mg/片、每次1片的產(chǎn)品，當年就獲得井噴式增長，不得不說是個奇跡。
氟西汀的故事并不止于此。禮來在專利到期后立即開發(fā)的每周口服一次、規(guī)格為90mg的氟西汀長效膠囊，為企業(yè)再添光彩。由于抑郁癥持續(xù)期及維持期的治療需要，長效制劑成為患者的不二選擇。