11月11日“爆買狂歡夜”，對于制藥行業而言是不平凡的一晚。當晚約21點CFDA官網上發布“關于8家企業11個藥品注冊申請不予批準的公告（2015年第229號）”。
首批被處罰的均是仿制藥生物等效性（BE）試驗，且令人難以置信的是：業內赫赫有名的浙江華海制藥竟然在列，令人唏噓不已。華海制藥是公認做口服固體制劑最為優秀的國內企業——迄今為止已獲得10余個美國FDA和歐盟仿制藥批準文號（ANDA）。
公告發布后，行業人終于切身感受到：今年以來所推行的疾風暴雨般改革措施和大刀闊斧的一系列政策落地，不再像以往那樣不慍不火、不痛不癢，而是真刀真槍貫徹實施了。

點贊：

基本杜絕BE試驗造假

關于BE試驗幾近沒有失敗的“潛規則”，筆者早在十年前便有耳聞。藥審中心（CDE）雖然于2011年4月明確要求仿制制劑體外多條溶出曲線必須達到與原研制劑一致性后方可申報，但由于未要求藥檢所復核（目前仍是僅復核質量標準中“三個一”：一個介質、一個時間點、一個溶出量），所以很多申報資料“報喜不報憂”、大膽造假，導致高水平的制劑研發人員無用武之地。待拿到臨床批件去開展BE試驗更是沒有失敗的、早已成為業內路人皆知的“內幕”。甚至個別認真嚴謹的臨床試驗機構告知委托方BE試驗失敗后，委托方竟然拒付尾款，另尋他處。
所以，筆者常常被告知：“你從日本學來的‘多條溶出曲線比較法’確實可促進仿制制劑的開發與品質提升，但由于以上環節存在漏洞，故也是一紙空談、海市蜃樓而已。”
現今，隨著該公告的頒布，想必今后不會再出現以往那種大面積的BE試驗造假行為了。

應對：

溶出行為一致可大幅提升BE試驗成功率

接下來的問題便是：隨著近期該試驗費用至少1倍的增長，如何保證盡可能一次性成功？或是首次失敗后如何去完善仿制制劑處方工藝，使得第2次試驗能順利通過？想必是所有研發者關注的焦點與期待！
答案便是：請各研發機構的藥劑專業人員腳踏實地、一絲不茍地將自我連續3批、規模化生產的仿制制劑體外多條溶出曲線均做到與原研制劑一致性后再去做BE試驗，筆者認為至少可保證90%的成功率。尤其是那五類最有難度的品種：難溶性口服固體制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴性制劑、治療窗狹窄藥物制劑，更需在制劑開發上不斷摸索、反復打磨。
此外，當未能將體外溶出行為一致性研究透徹，冒然開展首次BE試驗后鎩羽而歸時，切勿氣餒。筆者相信：肯定可在某個溶出度試驗條件下找到兩者的顯著性差異，隨后繼續完善制劑工藝與處方，使該條件下的溶出行為與原研制劑一致后（當然其他溶出度條件依然要保持一致）再去做BE試驗，便可信心滿滿、輕松愉悅地等待成功的消息了，而不至于像賽馬賭博似的焦慮。
其實，在有區分力的溶出度試驗條件下、做到仿制制劑多條溶出曲線均與原研制劑一致的難度，是遠遠大于BE試驗的 —— 因為目前國內BE試驗均以年輕力壯的男性作為受試者，是最佳的人體環境與狀況，也就是最低要求；而實際情況是：中老年人體內環境與年輕力壯者相差甚遠（胃腸道蠕動強度弱、pH值不規律等），而現階段又無法采用此類人群作為BE試驗受試者。
因此，目前唯有通過嚴格的、富有針對性的溶出度試驗要求去促進仿制制劑的深入開發與品質提升，才能使其內在品質無限趨近原研、并促使對于各種患者的治療效果得以等同，同時還可省去高企的BE試驗費用，最終實現臨床全面替代原研藥、而非山寨原研藥。這就是“溶出度試驗”作為撬動整個口服固體制劑產業所能發揮出的“四兩撥千斤”的杠桿作用。

考驗：

如何保證工業化生產一致

此次公告后，想必未來可基本上杜絕在臨床試驗環節上的造假。但更為核心的一點是：如何保證生物等效性試驗用樣品的處方、工藝、生產線與商業化生產一致（載自“關于藥品注冊審評審批若干政策的公告[2015年第230號]，與229號公告同天發布）。
也就是說，如何保證BE試驗所用的樣品是工業化生產規模下制造出來的，而非申報單位在實驗室里“精工細雕”幾千片后遴選出200片交給CRO公司或是臨床基地。因為小試規模做到多條溶出曲線與原研制劑一致很簡單，難的是：工業藥劑學放大后還能做到一致。因為：工業化生產規模下的“一致”才是本行業作為“高端制造業”的真正體現！
據筆者了解，發達國家均是要求仿制制劑申報時的起板數就不得少于10萬片作為研發要求。那么，我國在這方面又將如何規定呢？這將進一步考驗政策定制者的智慧與魄力。拭目以待！

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