12月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒發(fā)《關(guān)于14家企業(yè)13個注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》（2015年第260號）。這是CFDA在今年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）發(fā)酵出的第二輪拒批。

除了“負(fù)主要責(zé)任”的申請人——各大藥廠受到影響，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（CRO）及參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)院亦將被調(diào)查或處理。中國藥品注冊改革利刃已經(jīng)懸起，對很多中小型藥企而言，市場的“寒冬”似乎將至，而令人思索的是，這個“冬天”會否額外漫長？又有哪些玩家在余震后可以生存下來？

大浪淘沙：“蝦米”先出局？

在筆者看來，第117號公告的關(guān)鍵詞是“自查”。CFDA要求：所有已申報并在國家總局待審的藥品注冊申請人，均須按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)要求，對照臨床試驗(yàn)方案，對已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請藥物臨床試驗(yàn)情況開展自查，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，相關(guān)證據(jù)保存完整。
此舉像是給企業(yè)“自省”的機(jī)會。所以，在11月11日CFDA發(fā)出《關(guān)于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》（2015年第229號）后，11月26日，90家企業(yè)馬不停蹄地撤回了164個藥品注冊申請；12月3日，CFDA又收到了62家企業(yè)提出的87個藥品注冊撤回申請。
撤回申請是壯士斷腕之舉。229號公告中坎地沙坦酯片申請被拒的浙江華海藥業(yè)，11月26日便一次性撤回了17個品種的申請，被公眾質(zhì)疑3800萬藥品研發(fā)費(fèi)用“打水漂”，期間A股市場表現(xiàn)更是綠油油一片。但對此類資金彈藥充足、研發(fā)仿制品種多樣的“大塊頭”藥企而言，自查“放點(diǎn)血”，總比現(xiàn)場核查后被抓個現(xiàn)行好。所以他們對戰(zhàn)略性撤退也表現(xiàn)得較為積極。
而那些只依賴一兩種藥物生存、無腕可斷的“小蝦米型藥企”就沒有那么幸運(yùn)了。寒冬將至，沒有儲好糧食（做好資金人才儲備）、練好體魄（藥品研發(fā)仿制規(guī)范化）的藥企，后撤便是“自斷生路”，很多只能抱著僥幸心理等待“最后的審判”。對一些小藥企來說，雪上加霜的是，“藥品上市許可持有人制度”和“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價”，要來了。

破而后立：從“仿標(biāo)準(zhǔn)”到“仿品種”

今年11月4日，CFDA相關(guān)負(fù)責(zé)人宣布，藥品上市許可持有人制度（MAH）擬在3年內(nèi)于10省市試點(diǎn)。
在中國，以往只有藥品生產(chǎn)企業(yè)才可以申請藥品注冊，取得藥品批準(zhǔn)文號。MAH的推行，允許研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員參與到藥品注冊申請中，這種“分權(quán)制度”，將極大地鼓勵藥品研發(fā)創(chuàng)新，調(diào)動CRO、醫(yī)院積極性，助其反客為主。
而CFDA于11月18日發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》的公告》（2015年第231號），更是在仿制藥質(zhì)量監(jiān)管方面出了一記重拳。
據(jù)一位從事多年仿制藥研發(fā)人士透露，受經(jīng)費(fèi)及技術(shù)水平制囿，過去在中國研發(fā)仿制藥，只要符合國家標(biāo)準(zhǔn)就行。也就意味著，這藥能吃，但有沒有效？很難說。“仿標(biāo)準(zhǔn)”的藥，療效與被仿制藥相比，有一定的不穩(wěn)定性和個體差異性。更有一些仿制時遇到關(guān)卡過不去的研發(fā)機(jī)構(gòu)，就按照最寬松標(biāo)準(zhǔn)——《藥典》的要求來“蒙混過關(guān)”了。而新的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。這就是“仿品種”，不僅要“像”，還要“好”。
問題來了，上文提到的第231號公告明確指出：對2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄（2012年版）中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。對2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。
臨床試驗(yàn)不合規(guī)？申請不予批準(zhǔn)！已予批準(zhǔn)的申請，一致性評價沒過關(guān)？注銷批文！而此后，便是滄海橫流方顯英雄本色的新藥品注冊時代了。

告別非理性繁榮，遠(yuǎn)近風(fēng)景各不同

短期看，藥品注冊申請減少，流通藥物目錄“瘦身”，藥企價格戰(zhàn)降溫，是不是有可能導(dǎo)致藥價上升，用藥選擇減少，大批中小型藥企凋零？
在筆者看來，過往藥品注冊“非理性繁榮”，即便百花齊放，也非“真正的春天”。低門檻、松審批，低端仿制藥畫地為牢，深陷同質(zhì)化競爭中，即便價格低廉選擇多，但療效不佳，對老百姓又有何益？長遠(yuǎn)看，凈化市場，提高門檻，增強(qiáng)全產(chǎn)業(yè)鏈實(shí)力，保護(hù)公眾健康，才是真正高屋建瓴百年之計(jì)。
嚴(yán)冬極冷，卻為真正的春天孕育生機(jī)；震蕩過后，痛定思痛，必會走得更遠(yuǎn)。不過，相比“挨了一巴掌，又得了一顆棗”的CRO和醫(yī)院，藥企面臨的考驗(yàn)可能會更加嚴(yán)峻，中小型藥企倘若不趕緊整頓轉(zhuǎn)型或抱住資本大腿，恐怕就真的會“落了白茫茫一片大地真干凈”了。