靶向“驅動腫瘤生長的突變基因”的藥物已經徹底顛覆了幾種嚴重癌癥的治療，但幾乎每種情況都會出現腫瘤對藥物的治療作用產生抵抗，并恢復增長；往往新突變的出現，刺激了更強大、可以克服耐藥突變的腫瘤治療藥物的研發。12月24日發行的《新英格蘭醫學雜志》中，麻省總醫院（MGH）的醫生報告，他們正在研究探討肺癌病人服用多種不同的靶向治療藥物后，癌癥耐藥性的演變。當耐藥性發展到第三代靶向治療藥物時，新突變實際上恢復了癌癥對第一代靶向治療藥物的應答。

“對于對第一代抑制劑出現治療抵抗的患者，如克唑替尼，使用更有效和更有選擇性的新一代抑制劑非常有效”，麻省總醫院癌癥中心醫學博士，該報告的主要作者Alice Shaw說，“然而，對新一代抑制劑產生耐藥性的癌癥通常也對較低作用的第一代抑制劑耐藥。我們出乎意料地發現了一個可能導致對新一代抑制劑產生耐藥性的突變，并且該突變對舊的、第一代抑制劑出現了再敏化。”

如在《新英格蘭醫學雜志》的文章中描述道，一名52歲的轉移性非小細胞肺癌女性患者，癌癥的誘因是一個涉及ALK基因的染色體重排，先用克唑替尼治療，然后用第二代ALK抑制劑色瑞替尼治療，接著用最新一代ALK抑制劑lorlatinib治療。臨床前研究表明，lorlatinib可有效抵抗所有已知的耐藥性ALK基因突變，患者服用lorlatinib后，在為期9個月的時間范圍內出現腫瘤縮小。但后來她的腫瘤肝轉移恢復增長，導致最后出現肝功能衰竭而死亡。基于耐藥性肝臟突變病灶的分子分析，患者又轉回克唑替尼治療。幾周內，病情出現顯著改善，她的肝功能已經開始恢復正常。后來她連續服用克唑替尼，持續治療了約6個月。

在她的病程中，為了搞清楚為什么耐藥性會進展，患者接受了大量的組織病理學檢查。在她對克唑替尼耐藥后，研究人員確定了使她對克唑替尼治療出現抵抗的第一代耐藥突變。雖然lorlatinib能夠抑制這種突變，但第二代耐藥突變也最終出現了。即使該突變出現高水平耐lorlatinib和下一代ALK抑制劑，它意外地恢復了對克唑替尼的敏感性，實際上讓患者的腫瘤對克唑替尼——一個較低效力和選擇性的ALK抑制劑，產生了更強烈的應答。

“這些結果凸顯了對靶向治療復發的患者來說，重復進行組織病理學檢查是多么的重要”，哈佛醫學院醫學副教授Shaw說。“這些活檢的分子分析可以發現新的耐藥機制。在某些情況下，這些信息可以幫助我們選擇下一個可能最有效的治療方法。”

對于ALK陽性肺癌患者，已經開發出多個結構不同的抑制劑，所有都針對相同的ALK致癌基因。通常，這些藥物可以序貫使用，一個接一個。Shaw指出，這種情況表明，使用ALK抑制劑的精確順序最好由潛在的耐藥機制來確定。為阻斷耐藥突變的發展并延長緩解期，這也提出了聯合不同ALK抑制劑給藥的可能性。還需要更多的臨床研究來繼續探討不同靶向藥物組合的治療效果，她補充道。