近日，默沙東公司宣布了“評(píng)估2型糖尿病口服藥物西格列汀心血管安全性的臨床研究”（TECOS）的結(jié)果。相關(guān)數(shù)據(jù)已在線發(fā)表于最新一期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，并在第75屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)上同步揭曉。

據(jù)了解，DPP-4抑制劑的安全性一直受到質(zhì)疑，而TECOS的目的就是在血糖控制相近的條件下評(píng)估其心血管的安全性。與無(wú)西格列汀的常規(guī)治療相比，此試驗(yàn)達(dá)到了心血管復(fù)合終點(diǎn)的非劣效主要終點(diǎn)，該主要復(fù)合終點(diǎn)包括以下任意心血管事件首次發(fā)生的時(shí)間：心血管相關(guān)死亡，非致死性心梗、非致死性卒中，不穩(wěn)定性心絞痛致住院。

默克實(shí)驗(yàn)室總裁Roger Perlmutter博士評(píng)論：“在兩個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)中，相對(duì)于安慰劑，西格列汀不增加心力衰竭致住院的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)兩組全因死亡率也非常相近?！?/span>

西格列汀安全過(guò)關(guān)
1998年，隨著UKPDS結(jié)果的發(fā)表，進(jìn)一步堅(jiān)定了國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)強(qiáng)化降糖治療策略的信念。中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任楊文英教授指出：“糖尿病被視為最重要的心血管病危險(xiǎn)因素之一，70%以上的2型糖尿病患者死于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直試圖通過(guò)控制血糖降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。”

然而，時(shí)隔10年之后，伴隨著ADVANCE、ACCORD與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖試驗(yàn)的結(jié)束，提示單純通過(guò)嚴(yán)格控制血糖可能難以有效降低2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

因此，新一代的降糖藥物不斷被研發(fā)出來(lái)，以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑都試圖降低患者的心血管不良事件的發(fā)生率。然而，2013年EASD會(huì)議期間公布EXAMINE和SAVOR研究結(jié)果之后，人們開(kāi)始廣泛關(guān)注此類藥物是否增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。為此，以西格列汀為干預(yù)藥物的TEC0S研究結(jié)果備受期待。

楊文英指出：“繼SAVOR-TIMI 53與EXAMINE研究之后，TECOS研究將進(jìn)一步論證DPP-4抑制劑具有良好的心血管安全性，從而為此類藥物的推廣應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)?！?/span>

據(jù)了解，在TECOS入選的患者中，每位患者至少有一種有心血管相關(guān)的疾病史，包括入組時(shí)有過(guò)心血管不良事件的患者（不包括腦卒中事件）已經(jīng)超過(guò)70%以上，即70%的人又有2型糖尿病，又明確有心梗、卒中等事件。所以，TECOS試驗(yàn)在研究藥物是否對(duì)既患有2型糖尿病，又有心血管疾病的極高危人群存在影響心血管不安全的因素。

楊文英指出：“到目前為止，在做新藥對(duì)心血管效果的長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng)型研究中，TECOS研究是目前觀察時(shí)間最長(zhǎng)、最充分的。例如，SAVOR研究觀察耗時(shí)2年多，中位隨訪時(shí)間為2.1年，但是整個(gè)TECOS試驗(yàn)的中位隨訪時(shí)間為3.0年，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為5.7年。所以，無(wú)論是從樣本量，從事件結(jié)局的統(tǒng)計(jì)效能，還是觀察時(shí)間的長(zhǎng)度和入組的高危人群都基本實(shí)現(xiàn)臨床研究設(shè)計(jì)的目標(biāo)?！?/span>

DPP-4抑制劑未必安全
據(jù)了解，降糖藥物的心血管安全性是目前糖尿病與心血管病研究領(lǐng)域共同關(guān)心的話題。數(shù)年前，美國(guó)FDA要求新上市的降糖藥物必須充分評(píng)估其心血管安全性。

不過(guò)，值得關(guān)注的是，TECOS研究結(jié)果對(duì)于其他同類藥物臨床地位的影響尚待評(píng)估。長(zhǎng)期以來(lái)，藥物的類效應(yīng)一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。

同類藥物之間由于基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或作用機(jī)制相似，往往會(huì)具有相近的臨床作用。但相近不等于相同，在分析同類藥物不同品種臨床作用時(shí)不應(yīng)簡(jiǎn)單地用類效應(yīng)概括。

例如，多種他汀具有良好的安全性，但西立伐他汀卻因嚴(yán)重的肌毒性退市；又如，羅格列酮與吡格列酮均具有良好的肝臟安全性，而作為同類藥物的曲格列酮卻因顯著增加肝臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)退市。再如，普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等雖然同屬β受體阻滯劑，但其臨床作用特點(diǎn)卻存在很大的差異。

據(jù)了解，目前市場(chǎng)上的DPP-4抑制劑數(shù)量很多，其他同類產(chǎn)品還未進(jìn)行如TECOS的安全性研究。因此，楊文英建議：“在對(duì)心力衰竭事件的影響方面，不同品種的 DPP-4抑制劑是否存在明顯差異需要更多觀察。”