胰高血糖素受體全長(zhǎng)構(gòu)象變化與功能研究獲突破性進(jìn)展
《自然-通訊》于7月31日在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良課題組和王明偉課題組與美國(guó)南加州大學(xué)Raymond C. Stevens、Scripps研究所Patrick Griffin和Bridget Carraghe、荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)Chris de Graaf和上海科技大學(xué)iHuman研究所宋高杰等實(shí)驗(yàn)室的合作研究成果。這項(xiàng)研究基于全長(zhǎng)胰高血糖素受體的分子動(dòng)力學(xué)模擬，提出了該受體胞外段與跨膜區(qū)的動(dòng)態(tài)變化模式，通過(guò)配體結(jié)合和功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種動(dòng)態(tài)過(guò)程，并結(jié)合電子顯微鏡、氫氘交換、二硫鍵交聯(lián)和質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)了該受體存在“開(kāi)放”和“關(guān)閉”兩種分子構(gòu)象，從而為其本身以及其他B型G蛋白偶聯(lián)受體的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)解析、功能研究和藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）與多種疾病相關(guān)，約有40%的現(xiàn)代藥物是以這類受體為靶點(diǎn)的。胰高血糖素受體是B型G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員之一，在肥胖、糖耐量受損和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。兩年前，由研究員王明偉和教授Raymond Stevens率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)攜手解析的胰高血糖素受體跨膜區(qū)三維結(jié)構(gòu)被譽(yù)為是G蛋白偶聯(lián)受體研究領(lǐng)域的標(biāo)志性成果。然而胰高血糖素受體等B類GPCR的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)尚未被解析，這就限制了對(duì)這類受體構(gòu)象變化與功能關(guān)系的認(rèn)識(shí)。因此，研究員蔣華良和王明偉帶領(lǐng)上海藥物所的多名科學(xué)家對(duì)全長(zhǎng)胰高血糖素受體進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬研究和功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該受體存在開(kāi)放態(tài)和關(guān)閉態(tài)兩種構(gòu)象：當(dāng)有配體結(jié)合時(shí)，其胞外區(qū)與跨膜區(qū)相對(duì)獨(dú)立，處于開(kāi)放態(tài)；在無(wú)配體存在時(shí)，空載受體的胞外區(qū)則倒向跨膜區(qū)，與后者的胞外環(huán)相互作用，受體處于關(guān)閉態(tài)，說(shuō)明胰高血糖素是以一種構(gòu)象選擇性的方式與其受體結(jié)合的。在此基礎(chǔ)上，他們開(kāi)展國(guó)際合作，通過(guò)電子顯微鏡、氫氘交換和質(zhì)譜等技術(shù)確認(rèn)了上述發(fā)現(xiàn)。
該項(xiàng)研究由中國(guó)、美國(guó)、荷蘭和丹麥等四國(guó)的十個(gè)實(shí)驗(yàn)室參與完成，中方的工作得到了“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)以及丹麥諾和諾德公司等的資助。
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