小型創新藥公司投資秘籍
臨床試驗結果最終決定著小型創新藥生物技術公司的命運，Puma生物技術公司案例為典型代表之一。2014年7月23日該公司公布了抗癌新藥來那替尼Ⅲ期臨床研究（ExteNET）的積極中期數據，股價暴漲220%。然而2015年5月14日,Ⅲ期臨床研究（ExteNET）公布,最終數據低于預期。繼當天股價猛跌18%之后，截至9月4日該公司股價累計跌幅達60%，市值停留在29.1億美元。
自2011年建立以來，該公司于上市前募集風險投資6461萬美元，并兩次在股市募資，分別為1.292億和2.052億美元，共計資金近4億美元。按目前近30億美元的市值計算，短短不到4年資本增值了7倍多，創造了投資神話。算上股價大跌在內，Puma生物技術公司仍然為投資者帶來了巨額回報。
Puma生物技術公司是如何獲得如此成功？年報顯示，該公司產品線僅有一個在研新藥項目，為2011年從輝瑞收購的HER2小分子不可逆抑制劑來那替尼及其后備化合物，僅一個HER2小分子不可逆抑制劑支持其約30億美元的市值，是資本泡沫還是物有所值？
HER2抑制劑需求未滿足
如果說針對費城染色體（Bcr-Abl）的伊馬替尼是治療效果最好的靶向藥物，那么針對HER2的曲妥珠單抗則是用藥人數最多的靶向藥物。目前已上市銷售的HER2抑制劑分別為曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗和T-DM1，2014年全球總銷售額近百億美元。
最早上市的曲妥珠單抗廣泛用于HER2陽性的胃癌和乳腺癌患者。臨床研究顯示，對于HER2陽性早期乳腺癌患者，手術后使用曲妥珠單抗與化療聯用進行輔助治療，可將10年的無病生存率從62.2%增加到73.7%；同時，對于HER2陽性轉移性乳腺癌患者，化療聯合曲妥珠單抗將單純化療治療OS從20.3個月提高到25.1個月（P＜0.01）。作為治療指南中的標準療法的重要組分，曲妥珠單抗是目前使用最廣泛的HER2抑制劑，2014年全球銷售額達到66億美元。
拉帕替尼作為首個小分子抑制劑于2007年首次上市，目前應用于HER2陽性轉移性乳腺癌的二線治療，主要針對曲妥珠單抗耐藥患者。上市后進行的多個用以擴展適應癥的臨床試驗均未取得成功，因此其銷售額遠低于預期。隨著帕妥珠單抗和T-DM1的上市，拉帕替尼的銷售額甚至開始下降。
帕妥珠單抗能阻止HER2與其它HER受體的雜二聚。因此作為曲妥珠單抗的補充，帕妥珠單抗目前作為一線用藥與前者聯用治療轉移性乳腺癌患者，其臨床結果遠超預期：用藥組的生存期為56.5個月，而對照劑組為40.8個月。
T-DM1作為第一個上市的ADC（抗體藥物偶聯物）藥物，主要應用于曲妥珠單抗耐藥患者的二線治療。雖然今年公布的作為一線治療用藥的臨床研究結果未顯示出優勢，但其作為二線用藥優于拉帕替尼和卡培他濱聯合用藥治療方案。
盡管4個HER2抑制劑能有效延緩乳腺癌病人的生存時間，但每年仍有數萬乳腺癌病人死亡。臨床需要進一步延長病人生存期的新藥，使早期病人的無病生存期和晚期病人的生存期進一步延長。在不能徹底治愈腫瘤的情況下，腫瘤醫師希望可以通過使用更多新藥來延長病人的生存時間。因此，這個領域仍有未被滿足的臨床需求。
來那替尼市場潛力
那么，作為第五個上市的HER2抑制劑，來那替尼是否還有市場空間來滿足上述的臨床需求呢？
這首先得從來那替尼的Ⅲ期臨床研究（ExteNET）說起。這是一項與安慰劑對照的雙盲研究，在2812例早期HER2陽性乳腺癌患者中開展，這些患者已接受手術以及曲妥珠單抗治療。患者在完成曲妥珠單抗治療后，隨機分配接受為期一年的來那替尼或安慰劑進行輔助治療，隨訪期兩年。該研究以無浸潤性疾病生存（iDFS）為主要終點。
來那替尼作為口服不可逆HER2和EGFR激酶小分子抑制劑，依據其自身雙靶點抑制和不可逆抑制的特點，吸取了拉帕替尼在輔助治療中與曲妥珠單抗聯用副作用高的教訓及帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯用成功的經驗，采用曲妥珠單抗用藥后再進行給藥，這樣既節省了臨床研究的費用，同時也降低了潛在的副作用，其瞄準了競爭不是很激烈而患者最多的早期HER2陽性乳腺癌這一市場。
ExteNET研究結果顯示：2年的無浸潤性疾病生存率（iDFS）絕對差值提高為2.3%，其中HR陽性患者獲益更加顯著，絕對差值提高為4.2%。
據此臨床數據，預期來那替尼將于2016年申請上市。如果能夠作為曲妥珠單抗的輔助用藥被列為早期HER2陽性乳腺癌患者的標準療法，預期銷售峰值為10億～30億美元。
多贏的交易
Puma生物技術公司的成功主要歸功于CEO Alan H. Auerbach的慧眼識金。
早年Auerbach作為美國富國銀行的一名生物技術行業分析師，在評估開發抗癌藥的中小型生物技術公司時，他就注意到一些在研癌癥藥物被一些制藥公司棄在一旁，理由要么是藥企沒有足夠的資源開發所有藥物，要么是預估這些藥物的銷售潛力太小。來那替尼正是其中之一。
來那替尼是惠氏公司開發的小分子HER2抑制劑，于2003年進入臨床階段，開展了包括轉移性乳腺癌一線用藥、二線用藥、輔助治療等多個臨床試驗。
由于首個小分子HER2抑制劑（拉帕替尼）上市后銷售額遠低于預期，而且在擴展適應癥方面的努力也連續遭遇失敗，包括來那替尼在內的后續小分子HER2抑制劑的開發因此蒙上了陰影。隨著2010年惠氏公司被輝瑞收購，對于是否應該繼續投入巨資完成臨床試驗更是舉棋不定。
Puma生物技術公司的適時出現為輝瑞解決了這個難題。2011年二者達成協議：Puma生物技術公司獲得來那替尼的后續開發許可，而輝瑞公司將獲得上市后13%～17%的銷售分成。這個交易將此項目的后續開發風險完全轉嫁到Puma生物技術公司及其投資人，輝瑞則徹底擺脫了該項目的開發和投入，同時如該項目獲得成功還將因此獲得不小的收益。
目前結果來看，來那替尼已經為Puma生物技術公司的投資者帶來了重大的收益，未來上市后也將為輝瑞帶來可觀的收入，同時為早期乳腺癌患者帶來生存的獲益，這筆交易將為三方都帶來好處。
中國新藥研發如何規避風險
新藥研發高投入、長周期和高度的不確定性等特點，決定了Puma生物技術公司的神話還將繼續。可喜的是，近年來中國也出現越來越多同類開發策略的企業，如獲得羅氏公司葡萄糖激酶激活劑開發許可的華領醫藥，以及獲得圣諾非公司多個分子開發許可的再鼎醫藥等。利用中國臨床資源豐富、臨床開發成本相對較低、市場巨大等優勢，以中國臨床研究結果為基礎，再進行全球開發的策略有可能取得巨大的成功。
CDE最近出臺的一系列舉措，鼓勵創新（創新藥特殊通道審評以及腫瘤藥臨床試驗備案制試點等）、規范臨床試驗，對于小型富有活力的創新藥公司尤其利好。
同時，也需要看到其中蘊藏的巨大風險，而通過以下3種途徑，可以在一定程度上規避風險，以提高成功率：
1）首先是專業與細致的項目評估。這種評估包括靶點的選擇、適應癥及聯合用藥的確定等，須經過具有國內外新藥開發經驗及教訓的專業團隊進行。
其中，對臨床后期的方案與關鍵節點（pivotal point）的設定至關重要，所以團隊中臨床專家或團隊外聘臨床顧問的作用尤為關鍵。
此外，由于越來越多的藥物開發需要針對適應癥及患者進一步細分，因此設計好一個精準的患者篩選策略及相應的生物標志物，對于此類藥物的開發也起到非常關鍵的作用。
2）其次是精準的風險控制機制。由于后期臨床的巨額投入，如何設計風險機制，從而獲得多贏的結果，在很多程度上關系到引進合作開發品種的成敗。因此，合作條款尤其是里程碑的設定，涉及技術與財務兩個方面，需要在新藥項目轉讓方面有經驗的人，以更加開放及創新的思維，根據每個項目的特點進行設定。
3）嫻熟的融資與資本運作能力。創新藥的開發是“長跑”，需要在不同階段補充能量，而資本市場則是重要的能量來源之一。縱觀全球，尤其是近年來，每個小型創新藥公司背后都有資本的影子。然而，水能載舟，亦能覆舟。融資的時間、規模以及現金流的管理，對于小型創新藥公司的成敗起著至關重要的作用。因此，創業團隊必須在具有專業技能的同時，對于資本有較強的駕馭能力，這樣才能取得與投資人雙贏的局面。
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