我國臨床細胞治療創新路在何方？
國務院今年5月14日宣布《關于取消非行政許可審批事項的決定》，其中包括原衛生部2009年發布的三類醫療技術；國家衛計委據此，取消了第三類醫療技術臨床應用準入審批共19個項目的行政審批，包括《細胞移植治療技術管理規范》（干細胞除外）。國務院于6月11日又發布《關于大力推進大眾創業萬眾創新若干政策措施的意見》。從國家頂層層面看，這些政策是促進和鼓勵我國醫學科學創新在細胞治療方面的重大舉措，對于細胞治療來說，春天似已到來；因頂層明確鼓勵開放和創新，實施層醫院渴望規范開展工作已蓄勢待發，然而，具體實施細則猶抱琵笆半遮面，遲遲沒有出臺，導致細胞治療的現狀與上述重大國家新政策發布前幾無二致。中國臨床細胞治療創新路在何方？實施細則不能出臺的障礙是什么？如何化解？
臨床細胞治療簡況
臨床細胞治療技術用于造血系統以外疾病是近一二十年來發展起來的新興臨床治療技術，被世界公認為是繼藥物治療、手術治療后最有價值的二十一世紀臨床治療技術，現已廣泛用于神經系統疾病、心血管系統疾病、肝病、腎病、自身免疫性疾病、內分泌疾病、疼痛、腫瘤等疾病的治療和研究。然而，全世界各國對于細胞治療這一新興醫療技術如何管理并無統一認識，甚至是按技術管理還是按藥物管理都有很大分歧，各國制定的法律法規也不盡相同，目前尚無公認的世界統一規則。從行業技術規范上看，除國際神經修復學會中國分會制定的中國神經修復細胞治療臨床規范（2011年）外，世界上尚無任何臨床實用行業規范出臺。
目前用于臨床治療的細胞可以分為3類，第一類為成熟和仍具有一定增值能力的未成熟功能細胞，如嗅鞘細胞、雪旺細胞、神經祖或前體細胞、神經元、小突膠質前體細胞、肝細胞、心肌細胞、胰島細胞及其前體階段的細胞；第二類為基質或間充質類細胞，包括來自于骨髓、周圍血或臍帶血的單個核細胞及其分類和增值培養的細胞，和來自于臍帶、脂肪等組織的基質或間充質細胞；第三類為全能、多能或單能分化潛能的干細胞，如胚胎干細胞、人類誘導多能干細胞等。前兩大類細胞全世界大量基礎到臨床研究均證實是完全安全可行的；盡管第三類細胞具有很多優勢，但直接移植體內后其成瘤性和增殖分化不可控性是目前臨床應用無法逾越的障礙，胚胎干細胞或人類誘導多能干細胞這一危險更為嚴重，至今世界上沒有任何一家醫療單位把胚胎干細胞或人類誘導多能干細胞直接應用于臨床治療，也沒有一家醫院把高純度成體干細胞直接用于臨床，對于干細胞的臨床研究，使用的是干細胞的衍生產品；即使其衍生產品，能否避免成瘤也是現在人們最關注和顧慮的問題。
然而不論是那一種類的細胞，作用機制可以有很多，對各個系統也會有不同，但現階段最主要作用與一般人們想象的是大相徑庭。以中樞神經系統疾病或損害為例，目前細胞治療神經修復作用的機理最主要有以下3個方面，一分泌或釋放的神經生長因子或營養因子對神經的激勵、保護或調控作用；二免疫調控作用；三促血管形成作用。在治療后數小時、數天之內，患者就出現神經功能修復和改善，這顯然不是細胞群中可能含有的少量成體干細胞分化成神經元并與宿主神經元建立聯系后才能發揮的作用。
目前臨床應用的單個核細胞、基質或間充質細胞為什么未發現形成腫瘤？其原因是僅含少量成體干細胞的這種細胞治療，當它們被移植到體內后，因不具有體外增值分化的特殊培養條件，與體內其它成體干細胞一樣，大多數仍保持靜止狀態，因此形成腫瘤的可能性也就很小。但如果能提純并以高百分比移植這種成體干細胞是否仍不形成腫瘤？目前缺少這方面的研究，原因是目前沒有成體干細胞的特殊標記物用于純化，大多情況是通過分化結果證明源代細胞中含有成體干細胞。
細胞治療認識誤區和制約實施細則出臺的障礙
從我國現狀來看，把細胞治療混淆稱為干細胞治療是目前衛計委不能出臺實施細則政策的主要障礙，其根源原因是學術界把本來清晰簡單易懂的細胞及其干細胞的基本概念弄得撲朔迷離，已讓人搞不清它們具體是什么，更搞不清它們二者是什么關系。為了更好說明問題，這里簡單介紹一下細胞的基本概念。細胞是生物體結構和功能的最基本單位，包括所有各種發育階段、各種不同功能的細胞。從細胞發育時段上看，可分為干細胞和成熟前或成熟細胞，前者包括全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞，后者包括發育不成熟的祖、前體細胞或成熟功能細胞和基質或間充質細胞，因此干細胞是細胞中的重要組成部分，而不是游離于細胞外的另一類生物體，不應將干細胞概念擴大到細胞范圍以外或比細胞概念更大的內涵。干細胞和祖細胞之間最重要的區別是干細胞可以無限期復制，而祖細胞僅能有限復制，且只能分化成特定類型的細胞或靶向細胞。
具體來說，干細胞是一種未充分分化，具有自我復制能力和發育成各種組織器官或（和）完整個體的潛在功能的多潛能細胞。根據干細胞發育階段可分為：胚胎干細胞和成體干細胞；根據干細胞發育潛能可分為：全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。
全能干細胞如胚胎干細胞，它是早期胚胎（原腸胚期之前）或原始性腺中分離出來的一類細胞，具有無限分化潛能，能分化成所有組織和器官，具有能發育成完整個體的能力。通常全能干細胞進一步分化為可形成各種組織的多能干細胞；雖然這種細胞具有分化出多種細胞組織的潛能，但不能發育成完整的個體。多能干細胞繼續分化，成為能分化為某一類細胞的單能干細胞，它只能向單一方向分化、產生一種組織類型的細胞。多能干細胞和單能干細胞均為成體干細胞。
在胚胎發育至多能干細胞期以后至成人階段，機體內幾乎所有的組織中在體外都能分離出成體干細胞；他們在正常情況下，分化能力隨年齡增長逐漸降低，當發育到生長關鍵期后，在正常體內環境下，他們大多保持在靜止狀態。但體外分離時，這種干細胞大多混在所分離組織的細胞群中，含比通常在百分之幾甚至零點幾或更低比例；研究這個細胞群中的成體干細胞提取、增值、分化及其衍生品是一回事，直接應用這個細胞群做治療是另一回事，后者這種含有小量成體干細胞的細胞群應用于臨床治療時常被誤稱為成體干細胞治療。其中最常被誤稱為成體干細胞的是單個核細胞（來自于骨髓、周圍血或臍帶血），它是一個混合細胞群，其中百分之六十左右是淋巴細胞，百分之四十左右是單核細胞，成體干細胞（主要是造血干細胞）不足百分之一。另一個最常被誤稱為成體干細胞治療的是來自于臍帶的基質或間充質細胞，這一混合細胞群中主要的細胞是類似于纖維母細胞的基質或間充質細胞。這些細胞群中無疑都含有少量成體干細胞，體外給予特殊培養條件后這些成體干細胞能分化出人們所期望的功能細胞，如骨、軟骨、肌肉甚至神經樣細胞；但目前臨床使用的都是一般培養條件下擴增的基質或間充質細胞，而不是按干細胞培養增殖分化的高純度成體干細胞，從這些細胞能夠被增殖的代數上看（一般不超過十代），也說明這類細胞根本不是干細胞。來自于流產胎兒腦組織提取的原代或頭幾代混合細胞也常被誤稱為神經干細胞，它其中只含有百分之一左右的神經干細胞，大多為神經祖或前體細胞和成熟細胞；從細胞類型上看，主要是神經元、星形細胞和小突膠質細胞。
這些混合細胞中的成體干細胞在體外培養后顯示出的特性，并不是其中大多數細胞都具有的特性，顯然把這種只占百分之一左右或更低比例的成體干細胞用來命名整個細胞群是錯誤的，也有失得當。這種誤導是細胞治療學術界的“皇帝新衣”，這件新衣如再不被剝下來，損害的不只是學術界，而是患者利益、相關產業發展和國家的戰略定位和利益。正是因為學術界這種混淆叫法造成了衛計委政府官員理解上的混亂，使其把所有細胞都混淆為干細胞，無法界定干細胞在細胞中與其它非干細胞的邊界，這種現狀迫使衛計委只能出臺嚴格的干細胞管理法規，而對干細胞以外的其它非干細胞治療實施細則政策只好擱置，只能繼續遵守原衛生部在1991年出臺的粗線條法規（衛生部流產胎兒制劑的規定），即人胎器官、組織的功能性移植，按臨床常規進行”。
克服障礙繼續創新的路徑
受各種因素影響以及對這一領域的認識差異，各國對細胞治療研究的關注點也有很大差異，歐美國家主要關注和感興趣的是做胚胎干細胞或人類誘導多能干細胞及其衍生品研究；我國的優勢是做功能類細胞和基質或間充質細胞的臨床治療探索。如何能克服阻礙臨床細胞治療有序、規范開展的障礙，繼續保持我國在這方面的優勢？
第一，把目前細胞治療的粗曠分類管理按風險程度進一步細化管理，值得注意的是，很多媒體在報道和解讀取消三類醫療技術由審批改為報備制這一新規時，誤將“干細胞治療（造血干細胞除外）”混淆到這批國家取消的行政審批中。實際上造血干細胞以外的其他干細胞治療并不在國家允許開展的19項三類醫療技術目錄中，故與這次取消的行政審批沒有任何關系。對于干細胞治療，應嚴格按新發布的相關干細胞法規執行，重點在監督管理。而對于功能細胞和基質或間充質細胞，則應按三類醫療技術管理，強烈呼吁盡快出臺實施細則，讓國家創新新政落到實處。
第二，學術界當務之急是把細胞及其相關概念梳理清楚，把單個核細胞、基質或間充質細胞中的成體干細胞提取、增值、分化及其衍生品研究與直接應用這些細胞群做臨床治療區分開，后者不應再被稱為干細胞治療。把既往的臨床治療研究工作篩選區分，那些是真正的干細胞臨床研究？那些是單個核細胞、基質或間充質細胞的臨床治療研究。
第三，各個臨床專業領域的學術組織承擔起責任，從頂層設計和全球視野看，在各自所在的專業領域內，臨床細胞治療研究的熱點是什么？中國真正處在什么水平？這應該從每種細胞臨床治療開展工作的起始時間、治療病例數、治療結果、現有發表文章數量等參數來佐證，而不應該隨意表述是國際領先還是國際先進水平。
法律法規支持是我國臨床細胞治療保持優勢和繼續創新的制度保障醫學是一門實踐科學，其臨床醫療技術提高是一個不斷實踐、不斷總結、不斷創新的過程。健康長壽是人類永遠的追求，細胞治療技術是現有醫學技術中能滿足人們這一期望最具潛力的方法之一；它作為二十一世紀新的醫療技術在全球發展已勢不可擋，正惠及需要救治的患者。從宏觀上看，我國已具有政策法規優勢這一必需要素，現在只需要出臺實施細則。從微觀上看我國已有一批細胞治療的重要成果論文發表在世界主流專業雜志上，對有些疾病的細胞治療時間窗、給予途徑、劑量、操作方法等核心技術，在開展工作起始時間、治療病例數、治療結果、現有發表文章數量等方面已占據世界領先地位，甚至已制定出行業技術治療標準或規范，這是確保臨床細胞治療安全、有序、有效開展和實施的技術保障，這種話語權和規則制定權優勢將有利我國主導世界相關領域的發展。這些醫學界集成創新的成就來之不易，是真正創新的結果；絕非人云亦云、緊跟所謂世界主流所能取得的，那樣的跟隨性創新，只會緊跟領先，但會永遠落后于領先。國家的整體實力、影響力、話語和規則制定權是全國人民在各行各業的實力體現和貢獻的綜合結果，因此期望國家頂層倍加呵護我們已領先的地方,并從心底里呈現出我們應有的科技創新自信。更為重要的是，國家政策和法律法規支持是臨床細胞治療技術不斷創新發展的制度保證，現在繼續創新既是國家戰略要求，也是國家利益需要，在珍惜我國有些領域已具有優勢的情況下，實施細則何時落地則是決定我國臨床細胞治療創新能否為繼的關鍵，路就在這里。
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