抗體類藥物在腫瘤領(lǐng)域可謂大放異彩。2015年《Nature》發(fā)表的“Nature Reviews Cancer”回顧了全球抗腫瘤藥物的發(fā)展史，文章特別強(qiáng)調(diào)抗體類藥物在腫瘤治療中的臨床地位。
事實(shí)上，抗體類藥物已不僅僅用于抗腫瘤治療，還用于多種自身免疫疾病、心腦血管疾病、眼科疾病等治療領(lǐng)域。
抗體類藥物開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入成熟階段。早期主要是解決免疫原性問題，上世紀(jì)80年代以前的單抗主要是鼠源抗體，包括免疫原性反應(yīng)在內(nèi)的安全性問題使其難以得到臨床認(rèn)同。近年來，全人源抗體技術(shù)已經(jīng)不是難題，最新的抗體藥物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)全人源化，可完全規(guī)避鼠源成分帶來的各種安全性風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)湯森路透的數(shù)據(jù)，目前已獲批或至少進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的抗體類藥物共有243個(gè)，其中114種品種已經(jīng)獲批。243個(gè)抗體類藥物中，有163個(gè)屬于創(chuàng)新藥，另有80個(gè)是生物類似物。
需要指出的是，抗體類藥物實(shí)質(zhì)并非僅指單克隆抗體，還包括單克隆抗體片段以及受體-抗體FC融合蛋白。文中的抗體類藥物是單抗藥物、抗體片段藥物和融合蛋白藥物的總稱。
那么，哪些新技術(shù)和新靶點(diǎn)將主宰未來的抗體類藥物研發(fā)方向？

【新技術(shù)】

三大開發(fā)熱點(diǎn)方向
如何通過抗體的工程化，設(shè)計(jì)更有針對性、更能解決臨床問題的新型抗體，是抗體類發(fā)展的又一個(gè)方向。這個(gè)方向包括抗體片段、雙特異性抗體和抗體偶聯(lián)物等研發(fā)熱點(diǎn)，以雷珠單抗、Blinatumomab和Kadcyla為代表的新型單抗陸續(xù)獲批。

抗體偶聯(lián)物：新技術(shù)平臺(tái)扭轉(zhuǎn)局勢

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）將抗體和細(xì)胞毒性藥物通過偶聯(lián)子連接起來，這樣就能在發(fā)揮抗體靶向作用的同時(shí)，加強(qiáng)細(xì)胞毒藥物攻擊癌細(xì)胞的作用。
早在16年前，第一個(gè)抗體偶聯(lián)物惠氏的Gemtuzumab Ozogamicin就已獲批，然而該藥并不理想，不佳的療效和較為嚴(yán)重的副反應(yīng)使得該藥淡出市場，這也導(dǎo)致ADC藥物的研發(fā)一度受到影響。
不過，新的技術(shù)平臺(tái)改進(jìn)了偶聯(lián)技術(shù)。西雅圖基因、基因泰克研發(fā)的新一代ADC品種Brentuximab Vedotin（Adcetris）和Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）分別于2011和2012年獲批，改變了大眾對ADC藥物的擔(dān)憂。2014年，這兩個(gè)品種年銷售額分別為3.6億和5.9億美元。其中，Kadcyla利用經(jīng)典的曲妥珠單抗作為抗體，聯(lián)合微管蛋白抑制劑DM1能達(dá)到曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的協(xié)同治療效應(yīng)，業(yè)內(nèi)看好其年銷售額將超過29億美元。
除了以上3個(gè)已經(jīng)上市的品種，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床的在研化療類ADC藥物還包括：艾伯維的Depatuxizumab Mafodotin、Celldex的Glembatumumab Vedotin、Medimmune的Moxetumomab Pasudotox、Viventia的Oportuzumab Monatox和輝瑞的Inotuzumab Ozogamicin。其中，Depatuxizumab Mafodotin是針對EGF的單抗和細(xì)胞毒類微管蛋白抑制劑結(jié)合的偶聯(lián)劑，理論上適用于NSCLC等多種實(shí)體瘤。

雙特異性抗體：成熟技術(shù)帶來更多機(jī)會(huì)

傳統(tǒng)的單克隆抗體通過抗體FAB結(jié)合2個(gè)抗原，但這兩個(gè)FAB段的結(jié)合點(diǎn)只能結(jié)合1種抗原。讓單克隆抗體結(jié)合多個(gè)抗原是抗體藥物研究的熱點(diǎn)方向，其中相對成熟的是雙特異性抗體（BsAb）。BsAb含有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，能分別與靶細(xì)胞上的抗原和抗癌（病）細(xì)胞（分子）的抗原結(jié)合，搭建抗癌橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)。
早期的BsAb研究技術(shù)較為局限，產(chǎn)生的BsAb并不理想。不過，近年來安進(jìn)、基因泰克等都加快了BsAb的研發(fā)，包括knobs-into-holes、BiTEs等新技術(shù)不斷成熟，使得BsAb藥物有了更多機(jī)會(huì)。
目前已有2個(gè)BsAb藥物獲批。Catumaxomab是第一個(gè)獲批的BsAb，為抗上皮細(xì)胞粘附分子和抗CD3的雙特異性抗體。Catumaxomab屬于特殊的Triomab（三功能抗體），它可以同時(shí)靶向腫瘤，通過結(jié)合CD3招募T細(xì)胞，并通過結(jié)合FCγ受體激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和NK細(xì)胞。不過Catumaxomab是鼠源抗體，且僅獲得癌癥導(dǎo)致的腹水一個(gè)適應(yīng)癥，故市場前景并不理想。真正得到臨床認(rèn)可的雙特異性抗體是安進(jìn)的基于BiTE技術(shù)開發(fā)的Blinatumomab，該藥同時(shí)靶向癌細(xì)胞的CD19抗原和T細(xì)胞的CD3抗原，對難治或復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病完全緩解率高達(dá)43%，對淋巴瘤也有不錯(cuò)的療效。
在研藥物中，禮來的Emibetuzumab、羅氏的抗腫瘤BsAb等也都進(jìn)入了Ⅱ期臨床。
需要指出的是，雙特異性抗體并非抗癌藥物獨(dú)有，該技術(shù)生產(chǎn)的單抗也有望用于其他疾病，如自身免疫疾病、眼科疾病等。其中，該技術(shù)用于治療血友病的ACE-910已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。

抗體片段：小型化更易穿透腫瘤

單克隆抗體還有一個(gè)重要發(fā)展方向是小型化。一般認(rèn)為，抗體片段比完整的抗體更為優(yōu)越，更有可能透過血腦屏障，并能降低抗體與Fc受體的非特異性結(jié)合。
目前抗體片段的發(fā)展有3個(gè)方向——Fab片段、單鏈抗體（ScFv）和納米抗體（nanobody）。其中，F(xiàn)ab片段最為成熟，單鏈抗體已經(jīng)成為開發(fā)雙特異性抗體的一個(gè)重要方式，而納米抗體還沒有成功獲批的品種。
目前已獲批或進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段的抗體片段共有9個(gè)，其中Fab片段類藥物最多，共有5個(gè)，包括在眼科領(lǐng)域大紅大紫的雷珠單抗。雷珠單抗是人源化重組抗VEGF單克隆抗體片段Fab部分，可用于年齡相關(guān)性黃斑病變等眼科疾病，2014年全球銷售總額超過43億美元。UCB的賽妥珠單抗是聚乙二醇人源化Fab片段的抗INF-α單克隆抗體，該藥同時(shí)具有Fab片段的優(yōu)點(diǎn)和長效制劑的優(yōu)勢，被認(rèn)為有取代英夫利西單抗并與阿達(dá)木單抗競爭的潛質(zhì)，2014年該藥銷售額為11億美元。阿昔單抗（abciximab）是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗體片段，該藥是抗血小板凝聚單克隆抗體Fab，是抗凝作用最強(qiáng)的藥物之一，但免疫原性反應(yīng)、不可逆性和非特異性不足的特性影響了該藥的使用。
相比于Fab，ScFv更小，其分子量只有前者的一半，由于穩(wěn)定性不佳，其一般用于制作雙特異性抗體和抗體偶聯(lián)物，其中雙特異性抗體Blinatumomab就屬于ScFv。
Nanobody是Ablynx公司專利納米抗體技術(shù)，該技術(shù)生產(chǎn)的抗體片段只包括一個(gè)重鏈可變區(qū)，分子量只有單抗的十分之一，因此更容易穿過腫瘤。目前以該技術(shù)為基礎(chǔ)開發(fā)的Caplacizumab已進(jìn)入Ⅲ期臨床，該藥可用于血小板減少性紫癜。

【新靶點(diǎn)】

有重大突破的三大靶點(diǎn)
傳統(tǒng)用于腫瘤和自身免疫疾病治療的抗體類藥物治療靶點(diǎn)主要局限在CD20、ErbB2、VEGF、EGF上，由于現(xiàn)有單抗依然對部分腫瘤和自身免疫疾病治療不甚理想，故臨床希望開發(fā)一些新靶點(diǎn)的單抗，其中最為熱門的無疑是PD-1類。

CD19：與雙特異性抗體、CAR-T共振

CD19是B細(xì)胞表面的跨膜蛋白，它與B細(xì)胞活化、信號(hào)傳導(dǎo)及生長調(diào)節(jié)密切相關(guān)，是一系列血液系統(tǒng)腫瘤治療的新靶點(diǎn)。
針對CD19的單克隆抗體有多個(gè)在研藥物，其中MedImmune的MEDI-551已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，正在開展針對視神經(jīng)脊髓炎、B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性硬化的相關(guān)研究。
CD19單抗在抗體偶聯(lián)物和雙特異性抗體也擁有機(jī)會(huì)，目前有多個(gè)在研的CD19抗體偶聯(lián)物，其中西雅圖生物的Denintuzumab Mafodotin已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。
雙特異性抗體目前最成功的靶點(diǎn)是抗CD19+CD3，安進(jìn)的Blinatumomab同時(shí)靶向癌細(xì)胞的CD19抗原和T細(xì)胞的CD3抗原，該藥已經(jīng)于不久前獲批，市場反響強(qiáng)烈。
關(guān)于CD19單抗，還有一個(gè)不得不說的類型，就是大名鼎鼎的CAR-T。雖然CAR-T療法屬于細(xì)胞療法，不屬于傳統(tǒng)的抗體藥物，但CAR-T藥物的核心就是將單克隆抗體嵌入治療細(xì)胞中，誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，目前絕大部分CAR-T藥物都選擇CD19為靶點(diǎn)，其中KTE-C19已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床并獲得了FDA的突破性認(rèn)定。

免疫檢查點(diǎn)：腫瘤免疫療法的一個(gè)高潮

免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T是抗腫瘤藥物治療的兩大重要突破，也將腫瘤免疫治療推到了一個(gè)高潮。2014年《Forbes》破例將兩個(gè)腫瘤免疫藥物分別是Opdivo（Nivolumab）和Keytruda（Pembrolizumab）列為該年度最重要的創(chuàng)新藥，二者均屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。免疫檢查點(diǎn)被認(rèn)為參與誘導(dǎo)癌細(xì)胞逃逸反應(yīng)。
已發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3（淋巴細(xì)胞激活基因3）、B7-H3、B7-H4和TIM3（T細(xì)胞膜蛋白3）。其中前三類已相對成熟，有已獲批或Ⅲ期臨床藥物。
CTLA4抑制劑是最先研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，2010年獲批的BMS的Ipilimumab是全球首個(gè)獲批的該類藥物，在化療難度大的黑色素瘤治療中該藥顯示了優(yōu)越的療效，客觀緩解率從4個(gè)月延長到10個(gè)月，盡管安全性不佳，但該藥2014年全球銷售額依然超過13億美元。
在CTLA4的安全性問題受到關(guān)注時(shí)，PD-1抑制劑橫空出世。BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙東的Keytruda（Pembrolizumab）相繼獲批。兩個(gè)藥物治療黑色素瘤效果都非常不錯(cuò)，Nivolumab治療晚期黑色素瘤的客觀緩解率達(dá)到32%，客觀緩解期超過6個(gè)月，Pembrolizumab則是取得了與優(yōu)于Ipilimumab的療效。在更為關(guān)注的非小細(xì)胞肺癌治療上，兩個(gè)藥物的“答卷”同樣精彩，Nivolumab的客觀緩解率超過紫杉醇18個(gè)百分點(diǎn)，Pembrolizumab客觀緩解率則延長了2.7個(gè)月，此外兩個(gè)藥物的安全性表現(xiàn)也同樣令人滿意。業(yè)內(nèi)預(yù)測Opdivo和Keytruda均有望年銷售額逾50億美元，位居全球暢銷藥前十位。
羅氏的Atezolizumab是進(jìn)度最快的PD-L1抑制劑，該類藥物與PD-1有所相似，該藥正向FDA申請肺癌和膀胱癌適應(yīng)癥。

白介素類：研發(fā)最熱的TNF-a取代者

雖然腫瘤壞死因子類（TNF-a）單抗藥物在自身免疫疾病的治療中占據(jù)重要地位，但TNF-a藥物在治療中依然存在許多不足，一些新靶點(diǎn)的藥物在自身免疫疾病治療中可以補(bǔ)充或取代TNF-a藥物。其中，研究最為活躍的無疑是白介素類，主要針對的靶點(diǎn)包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23。
IL-12家族是自身免疫疾病研究的熱點(diǎn)，該家族包括IL-12和IL-23等，在體內(nèi)主要表現(xiàn)出促炎作用，抑制IL-12和IL-23都能起到阻止自身免疫疾病炎癥的作用。Ustekinumab是強(qiáng)生于2009年研發(fā)上市的全人源抗IL-12/IL-23單克隆抗體，該藥對于重度銀屑病等多種重度自身免疫疾病療效優(yōu)于TNF-a抑制劑，2014年該藥的全球銷售額達(dá)19.4億美元。此外，抗IL-12/IL-23和單純抗IL-23的單抗Briakinumab、Tildrakizumab、Guselkumab也都進(jìn)入了Ⅲ期臨床。
IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，可以通過促進(jìn)釋放前炎性細(xì)胞因子來放大炎癥反應(yīng)，因此對IL-17的抑制能盡早阻斷炎癥物質(zhì)的釋放，消除自身免疫疾病炎癥反應(yīng)。Secukinumab是諾華最新獲批的全人源抗IL-17單克隆抗體，該藥完成了一項(xiàng)與Ustekinumab對比治療重度銀屑病的臨床研究，結(jié)果顯示Secukinumab療效顯著占優(yōu)，湯森路透樂觀認(rèn)為該藥2019年全球銷售額將達(dá)到16億美元。此外，處于申報(bào)上市的IL-17單抗還包括Ixekizumab和Brodalumab。
IL-6在體內(nèi)有多種功能，其中該因子可以導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失衡并分泌多種炎癥物質(zhì)。Tocilizumab是羅氏的人源化抗IL-6單抗，于2005年獲批，該藥主要針對TNF-a不應(yīng)答的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2014年該藥全球銷售額為13億美元。同類藥品還包括SA-237和Sirukumab。
IL-1β是一種炎癥因子，存在于身體各個(gè)部位，廣泛參與組織破壞、水腫等炎癥反應(yīng)。該因子的失控會(huì)出現(xiàn)一系列表現(xiàn)各異的全身或局部自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs），如蛋白相關(guān)的周期性綜合征、白塞氏病、克羅恩病等。諾華于2009年獲批的Canakinumab就是IL-1β的單抗，適應(yīng)癥包括多種AIDs，在研的Gevokizumab也屬于同類藥物。
白介素類單抗值得期待的藥物還包括抗IL-2的多發(fā)性硬化用藥Daclizumab。

結(jié)語<<<

中國的抗體類藥物創(chuàng)新相較歐美還較為落后，目前在中國獲批的抗體類藥物創(chuàng)新藥僅有尼妥珠單抗和康柏西普等數(shù)個(gè)。
不過，中國的抗體類藥物創(chuàng)新水平正逐步趕上。一是國家新藥創(chuàng)制政策對生物藥創(chuàng)新日益重視，最新的“十三五”新藥創(chuàng)制計(jì)劃明確對抗體類藥物新技術(shù)和新靶點(diǎn)創(chuàng)新的支持，包括雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)物、PD-1類藥物等都將給予重點(diǎn)支持。二是海外歸國高水平生物藥人才在國內(nèi)陸續(xù)創(chuàng)建的生物藥創(chuàng)新企業(yè)為國內(nèi)帶來了歐美最新的生物藥創(chuàng)新技術(shù)，也帶來了生物藥創(chuàng)新的新理念。三是風(fēng)投等資本力量與生物藥創(chuàng)新的結(jié)合日益緊密。包括恒瑞的PD-1類藥物SHR1210、康方生物的免疫監(jiān)測點(diǎn)抑制劑AK-107、信達(dá)生物的雙特異性抗體Anti-PD-1 Bispecific Antibodies等在研藥物的海外市場權(quán)益，都以數(shù)億美元的高昂價(jià)格轉(zhuǎn)讓給跨國企業(yè)，中國的創(chuàng)新抗體類藥物已逐步得到國外企業(yè)的認(rèn)同。