美國究竟有沒有開展過仿制藥一致性評價(jià)？

中國的仿制藥一致性評價(jià)已經(jīng)到了如何如荼的地步，每當(dāng)談起這個(gè)場面的時(shí)候，我們就描述，4800多家制藥企業(yè)、近11.4萬種化學(xué)仿制藥，即將迎來最殘酷的生死大考。

每當(dāng)談到中國的仿制藥一致性評價(jià)時(shí)，我們總忘不了舉歐美日的例子，一般我們都這么描述：“美國在1971年啟動(dòng)生物等效性評價(jià)，歷時(shí)10年，淘汰6000種藥品；1975年，英國對1968年藥品法出臺(tái)之前上市且沒有經(jīng)受任何獨(dú)立的藥品安全性和有效性資料審查的36000種藥物進(jìn)行評價(jià)審查；1997年日本啟動(dòng)“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”，至今完成了約730個(gè)品種。”
上述內(nèi)容通常用以說明我們開展仿制藥一致性評價(jià)跟國際接軌。實(shí)際上，限于當(dāng)時(shí)的行業(yè)背景和法規(guī)體系，F(xiàn)DA在70年代進(jìn)行的一致性評價(jià)其實(shí)不是仿制藥的一致性評價(jià)，對我國的借鑒意義也很有限。
借助“反應(yīng)停”事件的契機(jī)，美國在1962年通過的《Kefauver-Harris藥品修正案》才第一次規(guī)定NDA必須包含對于藥物有效性的“實(shí)質(zhì)性證據(jù)”，在這之前很多藥品本身的有效性是說不清楚的。美國現(xiàn)行的仿制藥開發(fā)評價(jià)模式其實(shí)是在1984年著名的《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法案》之后才開始建立的。

美國仿制藥質(zhì)量曾經(jīng)不保障

美國FDA是目前全球公認(rèn)的最嚴(yán)格的藥品科學(xué)監(jiān)管機(jī)構(gòu)。FDA的這種科學(xué)監(jiān)管理念是歷經(jīng)百年的漫長歷史，無數(shù)次的藥害事件和逐步完善藥品法律法規(guī)后的綜合結(jié)果。
但是，上世紀(jì)初，美國上市的藥品等同一般商品，并不需要證明其安全、有效，就可以在市場上銷售。
1938年美國一家公司生產(chǎn)治療抗炎癥的磺胺糖漿中含有乙二醇（現(xiàn)在用于防凍劑）造成病人死亡，美國政府立即采取相應(yīng)措施，當(dāng)時(shí)擔(dān)任美國總統(tǒng)的羅斯福親自簽發(fā)藥品法律，要求所有上市藥品必須具備安全性，如果藥廠不能保證這一點(diǎn)，上市藥品必須向FDA進(jìn)行申報(bào)。
60年代初期，反應(yīng)停作為治療孕婦妊娠期的鎮(zhèn)靜劑，在歐洲上市，并同時(shí)在美國FDA申報(bào)批準(zhǔn)。就在其向FDA申報(bào)期間，反應(yīng)停出現(xiàn)了極其嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件。這一事件迫使FDA于1962年修改1938年藥品法律法規(guī)，要求所有上市藥品不僅要具有安全性，還要證明其有效性。
美國這一法規(guī)的實(shí)施，進(jìn)一步奠定了新藥審批的科學(xué)監(jiān)管理念，為世界各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)樹立了良好的榜樣。今天，我們?nèi)匀辉谘赜肍DA制定的藥品安全、有效這一科學(xué)理念。
1970年，F(xiàn)DA正式宣布，任何一種上市藥品，如果屬于原創(chuàng)藥，必須以原創(chuàng)藥程序（NDA）重新申報(bào)批準(zhǔn)。
如果屬于類似原創(chuàng)藥，必須按簡化原創(chuàng)藥程序（ANDA）重新申報(bào)批準(zhǔn)；同時(shí)要求仿制藥公司必須出示生產(chǎn)企業(yè)符合GMP要求的證據(jù)，由此證明仿制藥和原創(chuàng)藥具有相同的療效和安全性。FDA這一決定，徹底規(guī)范了美國醫(yī)藥市場雜亂無章的局面，促使美國醫(yī)藥市場健康、有序的發(fā)展。
1975年，F(xiàn)DA對仿制藥的政策是：(1)所有仿制藥必須申報(bào)ANDA；(2)申報(bào)者可以銷售仿制藥；(3)FDA不對仿制藥報(bào)批給予最后答復(fù)。換言之，仿制藥公司只要在FDA備案，不需要批準(zhǔn)就可以上市銷售。
隨后，F(xiàn)DA推出了新的仿制藥批準(zhǔn)方案，即文獻(xiàn)原創(chuàng)藥審批（PaperNDA）。FDA可以通過科學(xué)雜志公開發(fā)表的藥效學(xué)文章來評估仿制藥，仿制藥公司只需要提供生產(chǎn)工藝，標(biāo)簽信息和臨床生物等有效性數(shù)據(jù)就可以獲得仿制藥批文。
FDA的新方案又受到原創(chuàng)藥公司的訴訟，但是并沒有獲得成功，然而， PaperNDA的效果并不明顯。

提升仿制藥質(zhì)量，主要靠GMP

“藥品價(jià)格競爭和專利期延長”法案即大家熟悉的Waxman-Hatch法案，于1984年得到美國國會(huì)批準(zhǔn)，形成法律條文指導(dǎo)FDA執(zhí)法和美國醫(yī)藥工業(yè)按法律申報(bào)藥品上市許可。TheWaxman-Hatch法令具有三層意義：(1)準(zhǔn)許仿制藥公司仿制在美國已批準(zhǔn)上市的且已過專利保護(hù)期的藥品；(2)新藥擁有者可以獲得由于FDA審批耽誤時(shí)間的補(bǔ)償；(3)從經(jīng)濟(jì)利益考慮，第一家仿制藥公司如果能成功挑戰(zhàn)原創(chuàng)藥專利，這家公司可以獲得180天的市場專賣權(quán)，專賣權(quán)過后，其他仿制藥才可以上市銷售。
Waxman-Hatch法令要求新藥申請批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)必須向FDA提交有關(guān)專利，然后FDA將這些專利發(fā)表在FDA的橘黃色書中。
仿制藥公司申報(bào)時(shí)，申請者必須提供證明以下任何一個(gè)條款：(1)原創(chuàng)藥申請者沒有向FDA呈送專利或仿制藥公司沒有在FDA的橘黃色書中發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)專利，或(2)與仿制藥有關(guān)的專利已經(jīng)過期，或(3)仿制藥申請者等到原創(chuàng)藥專利過期后才開始銷售仿制藥，或(4)仿制藥申請者沒有侵犯原創(chuàng)藥專利，或原創(chuàng)藥專利無效。
但是，由于第一個(gè)申報(bào)仿制藥的公司可以獲得180的天市場專賣權(quán)，這種經(jīng)濟(jì)利益引發(fā)出高度的市場競爭。
Waxman-Hatch法令實(shí)施不久，一些仿制藥公司懷疑FDA在審批仿制藥過程中存在舞弊行為。當(dāng)時(shí)，邁蘭公司在1987年雇用私人偵探對一名FDA化學(xué)評審員進(jìn)行跟蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這位FDA官員與幾家仿制藥公司有金錢交易。
FDA同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有些藥廠申報(bào)資料時(shí)呈送虛假的數(shù)據(jù)，還有些藥廠實(shí)際生產(chǎn)和申報(bào)工藝不一致。更有甚者，竟將原創(chuàng)藥經(jīng)過包衣后進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，然后用于報(bào)批。
這些丑聞曝光后導(dǎo)致美國國會(huì)舉行聽證會(huì)，結(jié)果，幾名FDA官員和幾家仿制藥公司雇員先后落網(wǎng)，并最終判刑，在監(jiān)獄中服刑。幾家仿制藥公司也因此以破產(chǎn)而告終。
為了杜絕這種事情再次發(fā)生，更為保證公眾的用藥安全，F(xiàn)DA不但要求仿制藥公司嚴(yán)格守法，還加大了對審批前的GMP檢查工作，如果發(fā)現(xiàn)以下問題，將以犯罪行為追查企業(yè)：(1)簽署公司文件的人員必須是該公司雇傭的員工；(1)所使用的設(shè)備和物料需要有購買和接收的證據(jù)，從而確保生產(chǎn)過程中使用這些設(shè)備和物料；(3)設(shè)備和清洗記錄確保這些設(shè)備是用于生產(chǎn)臨床生物等效性的樣品。
這種強(qiáng)化機(jī)制導(dǎo)致許多仿制藥企業(yè)將其仿制藥申報(bào)資料從FDA撤回，正如中國出現(xiàn)的仿制藥申請的撤回浪潮，撤回的原因是因?yàn)樗麄內(nèi)狈υ敿?xì)的數(shù)據(jù)和步驟來證明他們所申報(bào)的資料。
FDA及其下屬仿制藥審批部門在過去20多年來對仿制藥報(bào)批、市場規(guī)范和科學(xué)監(jiān)管做了大量的工作。而最核心的措施依然對于GMP進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)管，如果GMP無法嚴(yán)格執(zhí)行，便無法保證仿制藥的療效。