為進一步規(guī)范仿制藥質量和療效一致性評價工作，《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》以及《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》近日正式發(fā)布。對比此前發(fā)布的征求意見稿，正式稿對部分規(guī)定進行了增減和修訂，并從操作層面對參比制劑篩選和藥品質量療效評價方法提出了具體要求。

供給側改革洗牌

“嚴格來講，做仿制藥本不是容易的事，必須對藥物本身特性有透徹的了解，包括物理、化學性質，分子、晶型、成分、雜質、藥代動力學等，否則很難制定處方和工藝。”國家“千人計劃”創(chuàng)業(yè)人才、廈門力品藥業(yè)有限公司董事長葉英博士坦言，在去產(chǎn)能的供給側改革背景下，新政出臺對改變傳統(tǒng)低質量和過度同質化的仿制藥研發(fā)現(xiàn)狀十分必要。
對于業(yè)內最為關注的參比制劑選擇問題，上述指導原則明確，首選國內上市的原研藥品，若原研藥品未在國內上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑條件，也可選用在國內上市、國際公認的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應與被列為參比制劑國家的上市藥品一致；若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市，可選擇在歐盟、美、日上市并被列為參比制劑的藥品。
事實上，開展一致性評價工作必須首先做足文獻查閱工作，尤以中國、歐美、日本的藥典和“橙皮書”信息查詢?yōu)楹诵摹Ｒ跃剖崦劳新鍫枮槔忻纼蓢幍鋵θ艹龆确椒ㄒ筝^為接近，但在《日本藥局方》中規(guī)定的溶出度方法則有不同。此外，美國橙皮書明確該品種的參比制劑為Mylan生產(chǎn)的100mg規(guī)格，但Mylan的產(chǎn)品并未在華上市；日本橙皮書《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質情報集》收載的參比制劑為多來源，兩個規(guī)格分別為阿斯利康和諾華生產(chǎn)，二者溶出曲線存在細微差異。考慮到阿斯利康的相關產(chǎn)品已在中國上市，此前在記者參加的某一致性評價專業(yè)研討會上，有專家建議，其地產(chǎn)化產(chǎn)品按新規(guī)可作為參比制劑的首選。
“正式稿要求的研究方法和技術與國際標準接軌，技術層面的專業(yè)人士都比較清楚，但操作中能否真正重視并全程嚴格遵循，很考驗相關企業(yè)，這是方法學的問題。”國內某大型央企醫(yī)藥研發(fā)中心博士陳周全告訴記者，不僅是選擇參比制劑，包括溶出和生物等效的藥代動力學研究，嚴格按照新規(guī)要求做難度不小。規(guī)范執(zhí)行后，至2018年，會有一大批仿制藥企業(yè)遭淘汰，但這恰恰是提升行業(yè)集中度，推動中國制藥工業(yè)創(chuàng)新轉型和國際化升級的必然趨勢。

縮小與原研差距

近日發(fā)布的“十三五”規(guī)劃提出，“深化藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，全面落實企業(yè)主體責任。”推動仿制藥行業(yè)創(chuàng)新，改變國產(chǎn)仿制藥惡性競爭的局面迫在眉睫。前美國FDA高級評審官、美國Medpace公司臨床總監(jiān)魏曉雄認為，國產(chǎn)仿制藥同原研藥之間的療效差距客觀存在，根本原因是一些仿制藥沒有按照國際標準體系執(zhí)行，也沒有按原研藥作參比開展研究。“這違背了仿制藥的根本準則。如今通過政策調整，這種臨床療效的差異也給了外資原研藥企市場機會。”
對于提出和推薦參比制劑的原則，正式稿在修訂稿“企業(yè)自行選擇參比制劑”及“行業(yè)協(xié)會組織提出選擇意見”基礎上，新增“原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)其產(chǎn)品如可滿足參比制劑的條件，可主動向一致性評價辦公室申報作為參比制劑。”對此，陳周全指出，為了搶文號、搶時間、降低成本而偷工減料的研發(fā)現(xiàn)象將一去不返。伴隨新醫(yī)改的不斷推進，若要保障基本醫(yī)療，國產(chǎn)仿制藥必須直面原研藥競爭，才能更好地實現(xiàn)醫(yī)療控費。“外資原研廠家對于產(chǎn)品的所有信息，包括活性成分、輔料、配方工藝等都有一手資料，如果他們對產(chǎn)品有足夠的自信，對于一些普藥OTC品種而言，成為參比制劑其實也是無形的品牌廣告，部分原研產(chǎn)品主動申報參比制劑是有可能的。”
此外，關于正式稿中提到的“作為參比制劑的進口原研藥品應與其原產(chǎn)國上市藥品一致；若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用”的內容，業(yè)內某資深研究人士表示：“比如某進口藥的中國地產(chǎn)化產(chǎn)品十年來保持市場絕對多數(shù)占有率，療效和質量已得到驗證，但要證明國內產(chǎn)品和國外產(chǎn)品質量和療效一致才能做參比制劑，在實際操作中，有待觀察政策落實的情況。”這位人士指出，按照國際慣例，參比制劑優(yōu)選原研企業(yè)的地產(chǎn)化產(chǎn)品，即使地產(chǎn)化原研藥的配方工藝與進口藥具有細微差別，出于各方因素考量也是在窗口內的合理調整，不影響質量和療效。但如果國產(chǎn)仿制藥與地產(chǎn)化的原研藥的質量和療效都達不到一致，國際化就更是不易了。