【新聞事件】：今天Incyte的IDO1抑制劑和默沙東的PD-1抗體Keytruda組合作為一線療法治療晚期黑色素瘤的三期臨床試驗正式開始。這個叫做ECHO301的試驗準備招募600病人，按病人PD-L1表達和BRAF變異分成多組，一級終點是無進展生存期和總生存期。試驗預計2018年結束。

【藥源解析】：Keutruda已經是晚期惡黑的一線用藥，并且不受BRAF變異限制。而Epacadostat則是最領先的小分子IO藥物。二者組合在一期臨床中顯示57%應答率，這和Keytruda單方50%的應答率類似。但三期臨床比較的是無進展生存期和生存期這些對病人更有價值的指標，Epacadostat能帶來多少收益還是一個很大的問號。

這個實驗將是IO療法的一個重要里程碑。免疫療法是腫瘤治療史上的一個關鍵技術進展，但目前為止都是大分子或細胞療法的天下。這些療法都是針對細胞表面受體，而無法直接調控龐大復雜的免疫細胞內免疫應答體系。這個涉及數百個蛋白的調控體系有一些節點可能會和PD-1類似功能或和PD-1抗體有協同作用，而這些靶點最適合用小分子藥物調控。

Epacadostat是小分子IO藥物先驅，如果顯示一定療效，即使商業上價值有限依然在技術上是個概念驗證，會給現在正在早期研究的其它小分子藥物一個希望和鼓勵。但是和其它IO組合一樣，價格將是一個難題。即使在某些特定人群（如PD-L1低表達人群）有統計顯著OS改善，但如果改善有限這個組合的定價將面臨壓力。一是Keytruda已經價格很高，二是IDO抑制劑的長期生存優勢需要更多實驗證實。因為Keytruda是主要療效來源，Epacadostat的商業回報或許和其第一個小分子IO藥物身份不符。

當然更悲情的結局是作為開拓者的Epacadostat不能改善生存。新藥研發教給我們的經驗是多數新機理藥物會以失敗告終，不管我們對它寄予多大希望。PD-1抗體的巨大成功不意味著所有免疫激活劑都能為晚期癌癥患者帶來深度持久應答。PD-1抗體可能是一個大金礦的一角，也可能就是一個亂石中的一個金塊。ECHO301可能ECHO PD-1抗體的顛覆性療效，也可能ECHO the sound of silence。