上半年已然落幕。對于醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)而言，這半年是政策出臺較為頻繁的一年。接二連三的政策發(fā)布，是挑戰(zhàn)也是機會。自查核查、化學(xué)藥注冊、上市許可人制度（MAH）是上半年的三大政策看點，而批文難拿、注冊申請少、技術(shù)轉(zhuǎn)讓有新變化則是三大關(guān)鍵點。

從臨床核查到工藝核查？

2015年7月22日，CFDA關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，共涉及1622個藥品受理號。而這僅僅是個開端，2016年上半年，相關(guān)藥品的撤回公告仍陸續(xù)發(fā)出。截至2016年6月，通過自查在CFDA規(guī)定日期中企業(yè)主動撤回的注冊申請的受理號共有317個，申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193個，公告不批準(zhǔn)40個，公告撤回876個，CFDA數(shù)據(jù)庫已上市產(chǎn)品批文號17個。
2016年，為了促進進口注冊相關(guān)申請盡快落地，CFDA放出兩個大招。
一是促進長期未提交藥品注冊檢驗報告及相關(guān)資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的藥品注冊盡快補交資料。即《總局關(guān)于藥品注冊檢驗相關(guān)事宜的公告（2016年第36號）》，該公告在2月5日發(fā)布，CFDA暫沒有進一步的信息披露。
二是將現(xiàn)場核查流程化。根據(jù)《總局關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作程序（暫行）的通知（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕34號）》，CFDA食品藥品審核查驗中心將現(xiàn)場核查計劃在其網(wǎng)站公示10個工作日，藥品注冊申請人在公示后10個工作日內(nèi)未提出撤回申請的視為接受現(xiàn)場核查。網(wǎng)上公示期結(jié)束后，對于未提出撤回申請的品種，核查中心將通知藥品注冊申請人、臨床試驗機構(gòu)及其所在地省級食品藥品監(jiān)管部門現(xiàn)場核查日期，不再接受藥品注冊申請人的撤回申請。
2016年4月1日，《總局關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查注冊申請情況的公告（2016年第81號）》決定將在公告2015年第117號后新收到的256個已完成臨床試驗申報生產(chǎn)或進口的藥品注冊申請，除去藥品注冊申請人已主動撤回的75個注冊申請，對剩余的181個注冊申請逐一進行藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查。2016年6月13日，《關(guān)于開放藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查報告填報系統(tǒng)的公告》，要求公告2016年第81號的181個藥品在6月13～27日填報藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查報告。
【點評】這意味著臨床自查核查即將進入流程化，未來藥品申報生產(chǎn)注冊后，凡是有做臨床試驗的都要提交自查報告，接受臨床核查。筆者認為，臨床試驗的自查核查流程化將促進藥企藥品立項時充分考慮臨床試驗有效性和安全性的成功概率，臨床療效明確的產(chǎn)品將更受青睞。
據(jù)悉，CFDA打算對生產(chǎn)工藝進行自查核查，主要針對的是實際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致，且對藥品安全性、有效性有影響的產(chǎn)品。CFDA將借此機會把工藝變更的補充申請流程規(guī)范化，這也有利于企業(yè)在一致性評價研究中根據(jù)實際情況按流程提出工藝變更。
從2007年和2010年CFDA分別對注射劑和基本藥物的生產(chǎn)工藝進行核查的經(jīng)驗看來，筆者認為不良反應(yīng)率較高、銷售價格特別是中標(biāo)價格低于市場平均成本的產(chǎn)品，是最有可能受到飛檢嚴(yán)查的產(chǎn)品，生化藥、無菌藥物注射劑和中成藥更是CFDA重點關(guān)注的品類。

化藥新分類和一致性評價政策明朗？

化學(xué)藥新分類改革工作方案終于在2016年3月塵埃落定，5月申報資料實行的細則出臺。這有望改善2016年上半年藥品注冊申報低迷的現(xiàn)狀，尤其是仿制藥的申報在2016年面臨“懸崖式”下降。化學(xué)藥仿制藥的申報低迷還與一致性評價有關(guān)，因為未來化學(xué)藥仿制藥上市必須要通過一致性評價。
2016年上半年，CFDA專門對“仿制藥一致性評價”設(shè)定專欄。作為“十二五”就啟動的項目，CFDA發(fā)布的相關(guān)文件公告共28條，其中2016年發(fā)布的公告就有14條，還不包括對照藥品一次性進口這類文件。然而，從目前臨床試驗公布的信息，以及CFDA在6月24日召開的仿制藥一致性評價工作會議中鼓勵企業(yè)盡早開展一致性評價試驗透露出，真正啟動一致性評價試驗的企業(yè)非常有限。
【點評】大多數(shù)企業(yè)還在觀望之中，筆者認為原因有三：
第一，企業(yè)選擇哪些產(chǎn)品去做一致性評價，也是在5月《2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》出臺后才能最終評估。
第二，項目價格方面，一致性評價各CRO的費用從50萬元到1500萬元的報價都有，而距離2018年的時間節(jié)點只有2年時間，如何選擇靠譜的成功率較大且性價比高的第三方企業(yè)做一致性評價，暫無定論。
第三，項目方法學(xué)方面，政策文件雖然頒布了不少，但真正執(zhí)行下來，企業(yè)會感覺一致性評價項目仍停留在摸著石頭過河的階段。“體外溶出試驗派”與“體內(nèi)生物等效性派”之爭糾結(jié)了大半年才有定論，而四條溶出曲線究竟要不要與原研完全一致還在爭個高下！習(xí)慣于跟隨的大多數(shù)國內(nèi)企業(yè)盼著有“第一個吃螃蟹”的人將相關(guān)信息確定之后再跟隨復(fù)制。
一致性試驗CFDA擬采取集中審評審批的方式橫向比較方案，若按照現(xiàn)有臨床核查的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)去審項目，成功率可以參照目前的臨床核查項目。鑒于此，筆者認為，一致性試驗中短期利好的，是早已布局出口歐美日的國內(nèi)企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品，以及獲得歐美日生產(chǎn)授權(quán)在國內(nèi)地產(chǎn)化的生產(chǎn)企業(yè)。

MAH是減少技術(shù)轉(zhuǎn)讓步驟的試點？

2016年6月，試點區(qū)域為北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省市的上市許可人制度獲批，試點藥品范圍包括：方案實施后批準(zhǔn)上市的新藥、按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥，以及方案實施前已批準(zhǔn)上市的部分藥品。
藥品上市許可持有人制度是歐洲、美國、日本等制藥發(fā)達國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行法規(guī)，該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人（藥品上市許可證明文件的持有者，可以是藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)或科研人員）自行生產(chǎn)藥品，或委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。
試點方案允許臨床試驗申請或上市許可申請批準(zhǔn)前后變更持有人和生產(chǎn)企業(yè)，并制定了相應(yīng)變更申請程序。試點方案規(guī)定以補充申請方式辦理持有人變更，相當(dāng)于原有法規(guī)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓審批，由原來的獨立行政許可，轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜性S可的補充申請，是簡化行政許可的重要體現(xiàn)。而變更生產(chǎn)企業(yè)補充申請則屬于生產(chǎn)場地變更范圍，相當(dāng)于原來的委托生產(chǎn)審批。
【點評】 筆者認為，允許跨試點區(qū)域委托生產(chǎn)是一大亮點。試點方案中明確允許申請持有人在10個試點區(qū)域內(nèi)優(yōu)化生產(chǎn)資源配置，允許持有人無需新藥證書即可委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。這意味著試點區(qū)域內(nèi)沒拿到2010年新版GMP證書的工廠的藥品批文可以通過上市許可人制度延伸藥品生命年限，無需急著在2016年下半年前脫手相關(guān)藥品批文。這將有利于培育一些質(zhì)量體系完善、社會信譽好、專注于委托生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。
此外，以往資源重復(fù)建設(shè)的現(xiàn)象有望解決。在藥品生產(chǎn)企業(yè)有限且藥品市場規(guī)模增長有限的倒逼狀態(tài)下，藥品生產(chǎn)批文的價格將回歸理性化，以往大量申報舊化學(xué)藥分類3.1類藥品的研發(fā)企業(yè)亦將減少重復(fù)藥品的上市申請。試點區(qū)域內(nèi)的藥品重復(fù)申請注冊數(shù)量將有所減少。對于新藥研發(fā)來說，持有人不再受自身生產(chǎn)資質(zhì)的限制，可以盡快通過委托生產(chǎn)方式將藥品產(chǎn)業(yè)化。因此，上市許可人制度更利于以往有歐美新藥申報上市經(jīng)驗的新藥研發(fā)機構(gòu)。