隨著近幾年的高速發(fā)展，我國的藥品市場規(guī)模已占全世界藥品市場規(guī)模的10%左右。在我國企業(yè)開始布局“走出去”的同時，不少歐美企業(yè)亦開始布局如何走進中國來。在健康需求不斷提高和藥品市場持續(xù)穩(wěn)定增長的大背景下，追求更高質(zhì)量的藥品和規(guī)范藥品市場，讓安全有效的藥品生產(chǎn)商獲益，是我國藥品管理部門正在積極制定政策推動的方向。
我國藥品審評中心也越來越參考國外的藥事管理法規(guī)標準文件。近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）組織相關(guān)人員對世界衛(wèi)生組織（WHO）、國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以及歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）等發(fā)布的各類技術(shù)指南進行了系統(tǒng)收集、整理和翻譯，并且在CDE網(wǎng)站設(shè)置“國外參考指導(dǎo)原則”專區(qū)登載。
參考法規(guī)方面，我國現(xiàn)有藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則體系基本涵蓋了非臨床安全性研究的各個方面。但是，由于新藥開發(fā)過程中的一些階段性試驗數(shù)據(jù)要求分散在各技術(shù)指導(dǎo)原則中，使得一些技術(shù)要求不夠明確，不能適應(yīng)當(dāng)前的新藥研究評價要求。2016年8月1日，藥審中心組織專家便建議申請Ⅰ期臨床試驗的技術(shù)要求參考使用ICH M3《支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則》。
筆者認為，目前以下三個未在CDE網(wǎng)站公布的FDA指南/原則，未來會被納入?yún)⒖肌?br />

FDA工藝驗證指南

藥品生產(chǎn)工藝從來都是法規(guī)嚴管的。不按工藝生產(chǎn)將有可能被取消GMP，這在過去一年的CFDA飛行檢查處罰企業(yè)的記錄中可以找到證據(jù)。2016年8月11日，CFDA辦公廳公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，這代表CFDA越來越重視生產(chǎn)工藝管理，并促使企業(yè)保證工藝的執(zhí)行是持續(xù)的。
無論是2007年版的《藥品注冊管理辦法》還是2016年8月發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（修訂稿），都要求申請人獲得藥品上市許可后，應(yīng)當(dāng)按照CFDA核準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品監(jiān)管部門根據(jù)核準的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準對申請人的上市生產(chǎn)情況進行監(jiān)督檢查。上市后生產(chǎn)工藝的變更能否獲批，將取決于工藝變更后對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。
隨著我國藥監(jiān)逐步與國外接軌，引入FDA工藝驗證指南將是趨勢。FDA工藝驗證指南是基于“工藝設(shè)計”環(huán)節(jié)，即通過研發(fā)和放大化的生產(chǎn)活動中所獲得的知識定義商業(yè)生產(chǎn)工藝，這將加強研發(fā)與質(zhì)量管理聯(lián)系。此外，F(xiàn)DA工藝驗證指南追求“工藝確認”，即認定的生產(chǎn)工藝設(shè)計要能在商業(yè)化生產(chǎn)中重現(xiàn)，這將為現(xiàn)場檢查提供依據(jù)。在“工藝的持續(xù)保證”方面，工藝驗證的實施將確保在日常的生產(chǎn)中工藝一直處于受控狀態(tài)，這將保證商業(yè)化工藝始終貫穿于產(chǎn)品生命周期之中。
以往的藥品注冊審評工作中，經(jīng)常可見申請人將工藝驗證簡單地理解為按注冊法規(guī)要求的擬定生產(chǎn)工藝連續(xù)制備3批樣品，提供的工藝驗證資料也通常是對連續(xù)3批制備過程的描述，以及過程控制中對原料藥和最終制劑質(zhì)量數(shù)據(jù)的羅列。
這體現(xiàn)出我國大多數(shù)申請人對工藝驗證的理解仍然局限在“工藝確認”階段中的3批樣品連續(xù)制備的工藝參數(shù)研究范圍，將工藝驗證視為一項孤立的研究驗證工作，而忽視了工藝設(shè)計和工藝持續(xù)保證在整個工藝驗證工作中的重要作用。
同時，也沒有考慮到工藝確認不僅僅是3批樣品的連續(xù)制備，還要包括廠房設(shè)計、設(shè)備與設(shè)施的確認以及工藝性能的確認。其中，工藝性能確認是指采用已完成確認的廠房、設(shè)備和設(shè)施，由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按照商業(yè)化生產(chǎn)工藝、控制程序等進行商業(yè)化產(chǎn)品的生產(chǎn)過程的確認。
藥品研發(fā)的目的在于設(shè)計出一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。質(zhì)量風(fēng)險管理是一個貫穿產(chǎn)品生命周期的對其質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和回顧的系統(tǒng)化過程，是構(gòu)成藥品質(zhì)量體系不可或缺的部分，能為識別、科學(xué)評估和控制潛在質(zhì)量風(fēng)險提供方法學(xué)的支持。FDA工藝驗證指南將產(chǎn)品生命周期概念、現(xiàn)代藥品研發(fā)理念、質(zhì)量風(fēng)險管理和質(zhì)量體系理念進行整合，強調(diào)企業(yè)圍繞上述因素建立良好的質(zhì)量管理體系，才能實現(xiàn)藥品工藝的驗證管理。
然而，目前我國的申請人對產(chǎn)品和工藝的研發(fā)、工藝放大等工藝設(shè)計部分的研究工作還比較薄弱。這意味著我國即使引入FDA工藝驗證指南類的文件，更多也是指引性地原則上引導(dǎo)企業(yè)往工藝驗證的方向發(fā)展，而非具體的強制性操作指南。
無論如何，我國藥監(jiān)部門對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求，已不再只是關(guān)注報批生產(chǎn)的3批質(zhì)量過關(guān)，而是要求生產(chǎn)廠家每一批生產(chǎn)的藥品都要過關(guān)。因此，生產(chǎn)企業(yè)是時候建立良好的質(zhì)量管理體系應(yīng)對監(jiān)管部門監(jiān)管注重點的變化了。

FDA改劑型/給藥途徑相關(guān)原則

2015年，F(xiàn)DA發(fā)布了“改變劑型和改變給藥途徑藥品非臨床安全性評價指導(dǎo)原則”。該指導(dǎo)原則主要是對非臨床安全性評價的建議。
我國尚無類似的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則對我國生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)改變劑型或改變給藥途徑制劑的化學(xué)藥品、治療用生物制品和中藥、天然藥物的非臨床安全性研究有重要的參考價值。
對于目前常見的改劑型如皮膚用藥（包括貼劑），應(yīng)該考慮增加評價新劑型潛在的遲發(fā)型過敏反應(yīng)的非臨床安全性研究。其中，對建議用于慢性適應(yīng)癥的藥物，即使該藥物此前已有全身致癌性方面的研究結(jié)果，亦需進行皮膚致癌性研究。
吸入劑方面，若新劑型對應(yīng)的原料藥尚未進行吸入試驗，那么應(yīng)進行吸入毒性研究。此研究包括兩個種屬動物（其中至少有一種非嚙齒類）2～4周的短期研究；對于長期使用的新制劑，則要選擇最合適的動物進行6個月研究。新劑型研究設(shè)計分組應(yīng)包括吸空氣對照、溶劑對照和完整制劑組。
緩釋注射或植入劑型方面，若原料藥此前沒有在該用藥途徑或緩釋制劑的實驗數(shù)據(jù)，但所有非活性成分在對應(yīng)劑型的安全性以及新劑型相關(guān)材料（如植入的固體材料）的安全性都已經(jīng)試驗完畢，則應(yīng)選擇最合適的動物進行該新劑型的毒性研究。值得注意的是，該監(jiān)測動物必須能夠足以承受給藥后緩釋的整個評估所持續(xù)的時間。

FDA植物藥指南對中藥研發(fā)的啟示

中藥的特點與植物藥特點一樣，化學(xué)成分不單一且有效成分不明確，這注定了中藥的藥學(xué)資料相對要比化學(xué)藥品的要求低。由于有效成分的不確定性，植物藥的批間差異可能導(dǎo)致臨床療效的變動。作為治療用藥物，以上因素并不意味著在注冊審評審批中可以忽略植物藥的臨床有效性，以及患者的臨床受益須大于風(fēng)險。鑒于此，F(xiàn)DA更關(guān)注植物藥的臨床有效性和臨床療效的一致性。
在Ⅲ期臨床研究中，如何使得具有一定差異性的不同商業(yè)批次的植物藥達到一致的治療效果？這是植物藥制造商在美國FDA植物藥研發(fā)指南2015版中所要面對的困境。
為確保治療的一致性，植物藥產(chǎn)品的質(zhì)量控制主要從以下3方面進行控制：植物原料的控制；化學(xué)測試和生產(chǎn)控制的質(zhì)量控制；生物測定和臨床資料的關(guān)聯(lián)。
從中藥的角度而言，植物原料的控制可以視為中藥材GAP生產(chǎn)基地管理的控制。化學(xué)測試和生產(chǎn)控制的質(zhì)量控制可以參考化學(xué)成分指紋圖譜的研究。生物測定和臨床資料的關(guān)聯(lián)則更關(guān)注有效成分與臨床療效的相關(guān)性研究。中藥研發(fā)者可通過上述3個質(zhì)量控制方面的綜合評估來證明上市銷售的不同批次中藥，臨床研究觀察中具有一致的治療效果。
此外，可考慮采取“植物藥加載標準治療與標準治療相比”（add-on to standard care versus standard care）的臨床試驗設(shè)計，即中藥與現(xiàn)有臨床路徑用藥采取“聯(lián)合用藥”方案設(shè)計試驗，而非“單獨植物藥對比對照”（stand-alone versus control）的臨床試驗設(shè)計。這將避免單獨評價療效不明確的植物藥所引發(fā)的臨床研究倫理問題。而且，方案一旦成功，也有利于該藥品加入現(xiàn)有臨床路徑。
然而，附加設(shè)計可能會出現(xiàn)治療標準用藥與植物藥（中藥）間相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)的可能性。試驗設(shè)計前應(yīng)充分驗證是否有強烈的證據(jù)支持植物藥（中藥）單獨使用的療效和安全性，必要時可考慮多種“聯(lián)合用藥”的替代方案。