近日，鹽野義制藥公司（Shionogi & Co.）公布了在研新藥的臨床和非臨床數(shù)據(jù)。這是世界上首個創(chuàng)新型、針對流感病毒5′帽狀結(jié)構(gòu)(CAP)依賴性內(nèi)切酶活性的抑制劑。在先前開展的一項2期臨床試驗研究中，單劑量口服S-033188顯示出良好的安全性和有效性，可在短短一天內(nèi)達到治療結(jié)果。因此，鹽野義將繼續(xù)挺進全球性的3期臨床研究，預(yù)計在2016 - 2017年流感季節(jié)開始。

流感是一種急性病毒感染，很容易在人群中傳播，特別是在溫帶區(qū)域的冬季期間達到高峰。由于流感病毒在世界范圍內(nèi)流行，并可感染任何年齡組的任何人，往往在高危人群中造成嚴(yán)重并發(fā)疾病和死亡，目前是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計在世界范圍內(nèi)，每年的流感流行估計造成3到5百萬次嚴(yán)重病例，死亡人數(shù)約25萬到50萬。

由于流感病毒基因組很小，其所需蛋白質(zhì)的合成依賴宿主細胞的翻譯系統(tǒng)。因此，流感病毒的信使RNA（mRNA）需要同時具備可供宿主細胞翻譯體系識別的5′帽狀(CAP)結(jié)構(gòu)和3′-poly(A)尾結(jié)構(gòu)。其中，5′帽狀結(jié)構(gòu)是通過流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體中PA亞基的內(nèi)切酶活性從宿主細胞前體mRNA的5′端剪切“搶來的”。這種被稱為“CAP－snatching”的方式——奪取宿主mRNA的CAP帽狀結(jié)構(gòu)用于病毒自身mRNA轉(zhuǎn)錄——是流感病毒轉(zhuǎn)錄起始所必須的。
CAP－snatching的分子機制（圖片來源：《PNAS》）

正因為“CAP-snatching”是流感病毒復(fù)制周期中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又由于宿主細胞中不存在類似的機制和相應(yīng)的蛋白酶，因此針對“CAP-snatching”內(nèi)切酶的抑制劑可以選擇性阻斷流感病毒的轉(zhuǎn)錄過程，同時對宿主細胞不造成影響。于是，這一機理成為潛在的抗流感藥物靶點。

鹽野義制藥公司開發(fā)的S-033188便是一種“搶5’帽”依賴的核酸內(nèi)切酶抑制劑，是世界上第一種可抑制流感病毒增殖的在研臨床新藥。該藥物的研制目標(biāo)是流感患者只需要服用一次就可以在一天以內(nèi)抑制流感癥狀。日本厚生勞動省已經(jīng)把該藥作為具有劃時代意義的新藥候補對象，確定列為藥品許可的優(yōu)先審查對象，將一般情況下需要耗費一年時間的審查縮短到半年左右。
S-033188的作用機制（圖片來源：鹽野義制藥公司官網(wǎng)）

有關(guān)S-033188的主要臨床結(jié)果包括以下細節(jié)：

在日本進行的涉及400患者的2期研究中，與安慰劑相比，S-033188單劑量（10毫克，20毫克或40毫克）有效減輕流感癥狀。

當(dāng)與安慰劑相比，所有活性劑量在24和48小時后，患者體內(nèi)病毒數(shù)量統(tǒng)計學(xué)顯著減少（P <0.001）。

S-033188各劑量組的耐受性良好。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，S-033188具有針對甲型和乙型流感病毒廣譜而高效的抗病毒活性，包括耐奧司他韋病毒（NA/H274Y）。

在小鼠致死性感染模型中，一日單劑量S-033188有效阻止動物死亡。