兩辦《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)）于10月8日向社會(huì)全文公布；10月9日，CFDA舉行新聞發(fā)布會(huì)進(jìn)行解讀。其中，注射劑再評(píng)價(jià)是業(yè)界最關(guān)注的熱點(diǎn)——畢竟注射劑占據(jù)了我國(guó)藥品市場(chǎng)的半壁江山，注射劑再評(píng)價(jià)事關(guān)千億市場(chǎng)。

根據(jù)政策要求，力爭(zhēng)在5～10年完成注射劑再評(píng)價(jià)。然而，注射劑再評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究仍在探索階段。現(xiàn)在能確定的是，過(guò)去已批準(zhǔn)上市的注射劑的再評(píng)價(jià)，需要在批準(zhǔn)上市時(shí)的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等綜合分析的基礎(chǔ)上，開(kāi)展產(chǎn)品成分、作用機(jī)理和臨床療效研究，評(píng)估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

注射劑特別是靜脈注射劑，屬于高風(fēng)險(xiǎn)劑型。注射劑再評(píng)價(jià)最難執(zhí)行的兩類(lèi)產(chǎn)品主要是多組分生化藥注射劑和中藥注射劑，這兩類(lèi)藥品早期上市的上市研究普遍缺乏臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)，并且不良反應(yīng)率較高和有效成分復(fù)雜，導(dǎo)致公眾對(duì)這兩類(lèi)產(chǎn)品的安全性和有效性的擔(dān)憂(yōu)。

近十年政策方向：
不停在提升質(zhì)量，特別是有效成分含量純度

實(shí)際上，自2007年起，CFDA都要求中藥注射劑和多組分生化藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)工藝，提升質(zhì)量。如表1所示，2010年頒布的《關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通知》就頒布了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、非臨床研究、臨床研究、風(fēng)險(xiǎn)控制、效益與管理的技術(shù)原則。

無(wú)論是中藥注射劑，還是多組分生化藥注射劑，都是在保證安全性的方向下追求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，特別是對(duì)有效成分的標(biāo)定與含量純度的提高。如表2所示，近五年一直有多組分生化藥注射劑變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)普遍都將標(biāo)定成分含量純度提升到80%以上。

中藥注射劑目前的科技資金投入主要包括改進(jìn)生產(chǎn)工藝、提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、增加臨床用藥合理性與針對(duì)性、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。以動(dòng)物模型為代表的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究、藥物臨床研究、制備工藝與配方研究是三大熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。
2013年以來(lái)，中藥注射劑和多組分生化藥注射劑在CDE藥物臨床試驗(yàn)平臺(tái)登記Ⅳ期的項(xiàng)目并不多。中藥注射劑做上市后再評(píng)價(jià)主要有2011年以后上市的銀杏內(nèi)酯注射液、注射用丹參多酚酸和銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液，研究的方向也是以安全性為主。有效性研究相對(duì)較少，已上市的Ⅲ期臨床主要是為了增加適應(yīng)癥，如熱毒寧注射液治療流行性感冒高熱的有效性及安全性的Ⅲ期臨床。
綜上所述，以往中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的研究是基于安全性目標(biāo)提升有效成分的含量純度，但是安全性高不代表該藥有效。有效性是藥品的根本屬性，如果沒(méi)有療效藥品就沒(méi)有價(jià)值，在CFDA舉行的審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品器械創(chuàng)新發(fā)布會(huì)中就明確提出了“中藥注射劑的評(píng)價(jià)首先是評(píng)價(jià)有效性，同時(shí)也要審查安全性”。這意味著CFDA對(duì)個(gè)別注射劑的“安全無(wú)效”說(shuō)“不”，又一次提升了對(duì)中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的要求。

有效性研究的必要性：
擺脫輔助用藥政策影響，是生存和保市場(chǎng)的必選項(xiàng)

2015年2月，國(guó)務(wù)院辦公廳頒布的《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購(gòu)工作的指導(dǎo)意見(jiàn)》提到，要“加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員合理用藥培訓(xùn)和考核，規(guī)范醫(yī)生處方行為，切實(shí)減少不合理用藥。建立處方點(diǎn)評(píng)和醫(yī)師約談制度，重點(diǎn)跟蹤監(jiān)控輔助用藥、醫(yī)院超常使用的藥品。”
2017年，醫(yī)院基本都執(zhí)行了藥占比限制30%的規(guī)定和重點(diǎn)監(jiān)控藥物使用量限制的規(guī)定，并且2017年新版醫(yī)保目錄對(duì)部分中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的臨床機(jī)構(gòu)級(jí)別和適應(yīng)癥方面都有所限制，這些因素?zé)o疑會(huì)導(dǎo)致中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)陷入停滯。
以中恒的血栓通為例，新版醫(yī)保目錄發(fā)布后各省市二級(jí)以下（不含二級(jí)）醫(yī)保基層報(bào)銷(xiāo)受限，2016年度血栓通銷(xiāo)售收入13.83億元，二級(jí)以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷(xiāo)售占比30%。2017年上半年，血栓通銷(xiāo)售收入8.05億元，二級(jí)以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷(xiāo)售占比29.8%。在政策從嚴(yán)的大環(huán)境下，預(yù)計(jì)2018年1月起，全國(guó)會(huì)全面執(zhí)行新的醫(yī)保目錄，根據(jù)各省份經(jīng)濟(jì)情況不同，部分省份執(zhí)行過(guò)程中受限政策可能會(huì)有所調(diào)整，而中恒預(yù)計(jì)對(duì)血栓通2018年銷(xiāo)售影響占比5%～15%。
國(guó)家對(duì)于輔助用藥的監(jiān)管，不僅是醫(yī)保準(zhǔn)入更為嚴(yán)格、用藥限制更為明確，還有支付比例逐漸降低。鑒于此，中藥注射劑和多組分生化藥注射劑也需要通過(guò)有效性臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)來(lái)保住市場(chǎng)。
中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的適應(yīng)癥較多，考慮現(xiàn)有臨床研究的成本，生產(chǎn)企業(yè)若要開(kāi)展有效性臨床研究，首先要做的就是適應(yīng)癥篩選，通過(guò)市場(chǎng)分析和產(chǎn)品過(guò)往的臨床數(shù)據(jù)聚焦適應(yīng)癥，選擇一個(gè)最有把握的適應(yīng)癥啟動(dòng)臨床研究。
對(duì)此，可參照馬來(lái)酸桂哌齊特注射液上市后再評(píng)價(jià)。馬來(lái)酸桂哌齊特注射液是CFDA點(diǎn)名要開(kāi)展上市后臨床研究的。馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的適應(yīng)癥很多，為“腦血管疾病：腦動(dòng)脈硬化、一過(guò)性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；心血管疾病：冠心病、心絞痛；外周血管疾病：下肢動(dòng)脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈炎、雷諾氏病等”。而基本所有企業(yè)都選擇了急性缺血性腦卒中這一適應(yīng)癥。

小結(jié)>>>

注射劑再評(píng)價(jià)將影響不少過(guò)億品種的蛋糕，企業(yè)以往的研究主要是基于安全性的質(zhì)量，有效性臨床的數(shù)據(jù)更多體現(xiàn)在臨床觀察的中文論文上。中藥注射劑和多組分生化藥注射劑有效性研究預(yù)計(jì)要花5～10年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，因此對(duì)產(chǎn)品淘汰的影響將會(huì)是個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。
對(duì)生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，中藥注射劑和多組分生化藥注射劑近期挑戰(zhàn)主要還是不良反應(yīng)的監(jiān)控、飛行檢查和工藝核對(duì)所帶來(lái)的生存壓力。