在美國仿制藥發(fā)展歷史上，也曾對已上市的新藥及其仿制藥進(jìn)行再評價(jià)，其中最具代表性的是1966-1969年的實(shí)施的“DESI”項(xiàng)目（Drug Efficacy Study Implementation，藥效研究實(shí)施方案），提升了原研新藥質(zhì)量水平，也將仿制藥一致性的評價(jià)水平由簡單的“化學(xué)成分類似”升級為“生物等效”。1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可以通過“一致性評價(jià)”上市的藥品范圍，并規(guī)范細(xì)化了一致性評價(jià)流程及標(biāo)準(zhǔn)，奠定了美國現(xiàn)代仿制藥審評制度的基礎(chǔ)。
本文歸納了美國現(xiàn)行的一致性評價(jià)的操作流程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)政策體系等，以期對完善我國仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)提供借鑒和建議。

評價(jià)機(jī)構(gòu)及審評程序

美國負(fù)責(zé)藥品審評的機(jī)構(gòu)是FDA下設(shè)的藥品審評與研究中心（CDER，簡稱藥審中心），負(fù)責(zé)仿制藥審評的是中心下屬的仿制藥部（OGD）。注冊審評還需要執(zhí)法部和藥政事務(wù)辦公室參與。仿制藥部包括化學(xué)審評1、2、3室，生物等效性審評1、2室以及藥品說明書和項(xiàng)目支持部。
美國仿制藥一致性評價(jià)以及上市許可授予采用“一報(bào)一批”的簡化申請程序，申請人按照相應(yīng)的要求完成生物等效性實(shí)驗(yàn)后，即可以申請ANDA。仿制藥申請者應(yīng)提交通用技術(shù)文件（CTD），共包括4個模塊內(nèi)容：管理和處方信息、總結(jié)和概述、產(chǎn)品質(zhì)量信息、臨床研究報(bào)告，其中最核心的“臨床研究報(bào)告”提交的是生物等效性方面的信息。經(jīng)過初步審查資料完整性后，仿制藥部或藥審中心進(jìn)行“生物等效性審評”“化學(xué)／微生物審評”以及“標(biāo)簽審評”；若生物等效性存疑或不可接受則出具生物利用度缺陷通知；若“化學(xué)／微生物”審評或標(biāo)簽存在問題，則出具不予批準(zhǔn)通知。三部分均通過審查后進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，符合要求者即可獲得ANDA批準(zhǔn)，允許上市。此種審批程序下仿制藥審批時限僅為180天左右。

《橙皮書》制度

為了保證仿制藥質(zhì)量,美國法律要求仿制藥必須與指定的參比制劑藥學(xué)等效和生物等效,以避免仿制過程中的質(zhì)量誤差傳遞。1979年，美國確立唯一的法定參照藥（Reference Listed Drug）的環(huán)節(jié)被以法律的形式加以規(guī)定并被明確寫入《橙皮書》（《經(jīng)過治療等同性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品》）。《橙皮書》按照治療等同性原則將藥品進(jìn)行分類，并詳細(xì)列示了參比制劑及其專利情況（時間、持有人等），為仿制藥注冊審批提供便利。《橙皮書》內(nèi)容自1997年后在FDA網(wǎng)站公開，實(shí)行每月動態(tài)調(diào)整。超過專利期產(chǎn)品將被調(diào)出，新批準(zhǔn)產(chǎn)品被寫入。FDA每年都出版新版的《橙皮書》。

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理

FDA要求開展生物等效性試驗(yàn)的臨床研究中心符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》，生物分析實(shí)驗(yàn)室符合《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》即可，對地域沒有限制。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不需要經(jīng)過FDA審批資質(zhì)。臨床試驗(yàn)申辦者可以自由選擇符合管理規(guī)范的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，并及時在美國臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（Clinical Trials.gov）進(jìn)行相關(guān)的試驗(yàn)信息登記。美國對于臨床試驗(yàn)是以監(jiān)管個人行為為主的模式，監(jiān)管對象包括主要研究者（PI）、常駐臨床中心的協(xié)調(diào)員（CRC）、臨床監(jiān)查員（CRA）等。FDA主要關(guān)注點(diǎn)是申辦方和研究者，而試驗(yàn)機(jī)構(gòu)只發(fā)揮平臺作用，不進(jìn)行重點(diǎn)管理。

專利鏈接制度

專利鏈接制度指的是仿制藥上市批準(zhǔn)與創(chuàng)新藥品專利期滿相“鏈接”及FDA與美國專利商標(biāo)辦公室（USPTO）的職能相“鏈接”。該制度協(xié)調(diào)專利持有者及仿制企業(yè)之間的利益。

專利期補(bǔ)償

由于專利審查會用掉一定的時間，審評新藥申請也需要相當(dāng)?shù)臅r間。因而《Hatch-Waxman法案》對FDA審評期間損失的專利時間進(jìn)行有條件補(bǔ)償，但最多只能加5年，且補(bǔ)償后有效專利期不得超過14年。藥品專利保護(hù)期限補(bǔ)償制度有效地延長了新藥上市的實(shí)際專利期，推動了新藥的研發(fā)。

數(shù)據(jù)獨(dú)占制度

FDA為保護(hù)新藥申請人為獲得首次上市批準(zhǔn)而提交的能夠證明藥品安全有效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照藥品的不同具體類型，為其提供不同期限的數(shù)據(jù)保護(hù)期。化學(xué)實(shí)體的數(shù)據(jù)獨(dú)占是5年，罕見病用藥為7年，兒科用藥在原有專利期加上6個月。獨(dú)占期間不受理相同品種的仿制藥上市申請；除非其自行取得安全有效的數(shù)據(jù)或取得新藥證書持有人的“使用授權(quán)”。

Bolar例外

又叫“專利侵權(quán)豁免規(guī)定”，仿制藥研發(fā)廠家為了上市申請的目的，在原研藥專利期內(nèi)進(jìn)行仿制藥研發(fā)，不被視為侵權(quán)。此條款為專利期屆滿前仿制藥盡快獲得上市審批所需的數(shù)據(jù)提供了法律依據(jù)，削減了原研藥專利期滿后的實(shí)質(zhì)性壟斷，有利于仿制藥市場的發(fā)展。

專利聲明

仿制藥申請時必須對其法定參照藥所列的專利提供至少一項(xiàng)聲明：（1）《橙皮書》沒有列明參照藥的任何專利；（2）專利已經(jīng)到期；（3）專利到期之前仿制藥不尋求批準(zhǔn)；（4）參照藥專利無效。可以立即批準(zhǔn)包含第一項(xiàng)或第二項(xiàng)專利聲明的符合批準(zhǔn)條件的簡化新藥申請。對包含第三項(xiàng)專利聲明的簡化新藥申請，則可以給予還未生效的批準(zhǔn)，等專利過期后才生效。對以第四項(xiàng)聲明為基礎(chǔ)的仿制藥申請（即專利挑戰(zhàn)申請），必須通知參照藥的專利持有者。參照藥專利持有者在收到通知后，可以在45天內(nèi)提起訴訟，此時FDA對簡化新藥申請的批準(zhǔn)將被自動延期30個月。為了防止原研藥企業(yè)濫用30個月延遲期，使仿制藥企業(yè)陷入多年法律糾紛，2003年頒布的《醫(yī)療現(xiàn)代化法》規(guī)定原研藥公司對每個產(chǎn)品只能提出一次30個月延遲期申請，如果在延遲期結(jié)束之前，法院認(rèn)定專利無效，便允許仿制藥上市。
第一個遞交第四項(xiàng)聲明且專利藥挑戰(zhàn)成功的仿制藥（首仿藥），可以獲得180天的市場獨(dú)占期。如果在同一天有多個仿制藥成功挑戰(zhàn)，那么都可擁有該獨(dú)占期。在此期間FDA不再批準(zhǔn)相同的ANDA上市，仿制藥可以按照專利藥的80%的價(jià)格銷售。這極大的激勵了仿制藥企業(yè)向創(chuàng)新藥挑戰(zhàn)的積極性。

生物等效性試驗(yàn)（BE）豁免

2000年8月起，F(xiàn)DA發(fā)布多個BE豁免的指導(dǎo)原則；針對具體藥物，推出了《特定藥物的生物等效性評估指導(dǎo)意見》。FDA提出的試驗(yàn)豁免條件基本是基于BCS分類系統(tǒng)，如口服固體速釋制劑（除口腔內(nèi)吸收制劑）、BCSⅠ類等。一般而言，如果同種藥品相同劑型的高規(guī)格進(jìn)行了BE試驗(yàn)，則活性成分及輔料成相似比例的低劑量可申請豁免。在特定藥物BE指導(dǎo)建議中，存在一些經(jīng)過長期臨床有效性證明的可以通過參比制劑比較體外溶出曲線來考察一致性的，如異煙肼片、潑尼松片等，這些品種不推薦采用體內(nèi)試驗(yàn)。