2017年1月10日，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）官方網站發布關于《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》征求意見的通知（以下簡稱“指導原則”）。

對此，CDE表示，為了保障公眾用藥安全有效，完善和規范藥品生產工藝管理，服務和指導申請人開展已上市化學藥品生產工藝信息登記后的工藝變更研究工作，CDE組織起草了“指導原則”，現在向社會公開征求意見。要求于2017年2月28日前反饋至CDE。

這是自2016年8月9日發布《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見）》（以下簡稱“工藝核對公告”）后的首份關于“生產工藝變更研究技術指導原則”，這意味著藥品生產工藝核對進入實操階段。此前的工藝核對公告曾明確提出，“如果藥品生產工藝與監管部門核準的生產工藝一致，則可以繼續生產或進口，并到當地省級監管部門備案”；如果不一致，相關藥品生產企業應按照相關文件開展充分的研究驗證，“經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量產生影響的，企業應立即停產。”
那么，現在生產工藝核對正式開啟，如果不一致，到底會如何？

1、工藝變更研究怎么進行？

此次指導原則主要是針對擬進行的生產工藝變化所開展的研究驗證工作，主要方向為因生產工藝變化可能影響藥品的安全性、有效性和質量可控性。覆蓋范圍為化學原料藥生產工藝變更和化學藥品制劑生產工藝變更。不過，值得注意的是，該指導原則僅從技術角度闡述對產品進行生產工藝變更時，應進行的相關研究驗證工作，不涉及具體處罰等措施。

CDE為了把握變更可能對產品安全性、有效性和質量可控性產生的影響，將變更劃分為三類：Ⅰ類變更屬于微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響；Ⅲ類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。指導原則指出，變更類別劃分是為了幫助藥品生產企業有針對性地開展變更研究。

由于此次指導原則所針對的是已上市化學藥品，因此變更及變更研究則以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎。此外，如果通過其它科學的研究所得到的結論能夠證明變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響，在有充分依據的基礎上，CDE認為可以不必完全按照該指導原則的要求進行變更研究。

對于已上市化學藥品生產工藝變更研究工作的基本原則方面，主要堅持：第一，藥品生產企業是生產工藝變更研究和研究結果自我評估的主體。藥品生產企業要對產品的研發和生產、產品的性質等有全面和準確的了解，在考慮對產品生產工藝進行變更時，藥品生產企業應當清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響。生產企業除了要研究工藝變更前后產品質量、穩定性、生物學等，還需要注意對研究結果進行全面的分析，評價變更影響，是否符合國際現行標準，與原研產品質量是否一致、臨床是否等效。

第二是全面、綜合評估生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。由于藥品研制和生產各環節的關系緊密，生產工藝的變更可能對藥品的安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響，因此CDE要求企業在無法準確判斷變更對產品的影響時，要進一步深入研究，綜合評估生產工藝變更的影響。主要從產品化學、物理學、微生物學、生物等效性、穩定性方面任何改變進行評估，此外，還要評估工藝變更后產品與原研產品的等同性或等效性，要求生產工藝變更后產品應與原研產品保持質量等同，臨床等效。

第三研究用樣品的選擇原則是研究驗證應采用商業化規模的樣品，具體而言，生產工藝變更后產品與變更產品/原研產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較試驗）一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后1-3批樣品進行。

第四是關聯變更的研究原則。CDE指出，生產工藝某一項變更往往不是獨立發生的，因此指導原則將一項變更伴隨或引發的其它變更稱之為關聯變更。對于關聯變更，指導原則要求，研究工作可按照指導原則中各項變更工作的基本思路分別進行。

其實，通過對“指導原則”的詳細分析，此次主要是從結果入手，主要是確保“安全性、有效性、質量可控性”，整體而言就是變更前后的效果對比，仿制與原研的對比。從要達到的結果來看，此次的工藝一致性涉及到了“仿制藥一致性”的問題，即要求在工藝階段與原研一致，如果不一致，則需要在結果上進行對比，也就是仿制藥的一致性。

2、工藝不一致會如何？

指導原則的出臺是為了配合藥品生產工藝核對工作，讓生產工藝核對有據可循。而對于研究之后，無法達到一致要求，或者“安全性、有效性、質量可控性”產生負面的，會不會如《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見）》所言？

工藝核對公告指出，如果一致，“藥品生產企業應于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監管部門。省級食品藥品監督管理部門應對企業自查情況進行匯總，于2016年11月1日前上報CFDA。”如果不一致，“經研究驗證，生產工藝對藥品質量產生影響的，企業應立即停產。”

然而，在該公告出臺一陣風似的攪動行業之后，關于工藝核對并未對醫藥企業造成實質的困擾。但這次指導原則正是配合了“工藝核對公告”中的“企業應于2017年6月30日前完成在產品種工藝的研究驗證、提交補充申請等相關工作，其他暫不生產品種應與2017年12月31日前完成工藝核對。”如果“未按時完成的，應停止生產。”

也就是說，工藝核對正在進入新的階段。不過，到底工藝核對對企業影響有多大？在今年的中國醫藥企業家年會上，CFDA副局長吳湞表示，正在執行的工藝自查，“是為了讓企業生產工藝能夠固定下來，讓那些已經改了工藝不要發生風險。如果確實有風險，我們有辦法來防止和糾正。”

對于此前已經發布的工藝自查公告，吳湞表示，CFDA并非要通過工藝核查一定要改變什么，而是要從監管層面清楚的知道企業改變工藝的原因和目的，以達到監管的有的放矢。總體而言，“工藝是制造產品的一個流程過程，必須固定，不能擅自改變，法律規定，如果改變工藝不影響質量，企業備案就可以；如果影響了質量，就按普通申請進行報批。”