目前，我國罕見病患者的藥品供應(yīng)保障存在哪些問題?造成這些問題的原因有哪些?有哪些可能的改善途徑?帶著這些問題，《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》記者走訪了患者、專家、藥企以及有關(guān)部門等。

創(chuàng)新型“孤兒藥”難尋“中國造”

近日，記者在北京見到了黏多糖貯積癥I型患者張笑。黏多糖貯積癥是一種罕見隱性遺傳疾病，患者身體呈現(xiàn)全身關(guān)節(jié)僵硬、角膜渾濁、肝脾腫大、呼吸道阻塞等癥狀。病癥給張笑帶來了極大的痛苦和不便，“我甚至都無法自己洗頭、穿襪子”。同時(shí)，張笑還面臨一個(gè)無奈的現(xiàn)實(shí)：國內(nèi)黏多糖患者長期處于無藥可用的境況。目前，國內(nèi)尚無針對(duì)此病種的有效藥物，由美國拜瑪琳公司生產(chǎn)的Aldurazyme是針對(duì)該病I型的特效藥。該藥于2003年上市，然而并未引入國內(nèi)。

與張笑處境類似的患者還有不少。記者走訪眾多患者和專家后發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)很多罕見病患者完全依賴進(jìn)口藥物，如果藥物未在國內(nèi)上市，就會(huì)面臨無藥可用的處境，創(chuàng)新“孤兒藥”難見“中國造”。

在山東省罕見疾病防治協(xié)會(huì)會(huì)長韓金祥看來，提升國內(nèi)藥企的“孤兒藥”研發(fā)能力，生產(chǎn)出“中國造”的“孤兒藥”，是解決國內(nèi)罕見病患者用藥困境的根本途徑。但是相比發(fā)達(dá)國家，我國“孤兒藥”研發(fā)能力嚴(yán)重滯后，創(chuàng)新型“孤兒藥”產(chǎn)出幾乎為空白。首都兒科研究所研究員宋昉對(duì)《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》記者表示：“當(dāng)前在全世界的創(chuàng)新藥物中，‘孤兒藥’已經(jīng)占到了一半左右的比例，‘孤兒藥’的研發(fā)能力已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新能力的一個(gè)重要體現(xiàn)。在這方面，我國正處于一個(gè)十分尷尬的境地。”

產(chǎn)生這種差距的原因有哪些?非營利性組織罕見病發(fā)展中心主任黃如方認(rèn)為，國內(nèi)藥企“孤兒藥”研發(fā)乏力，很大程度上是因?yàn)榧?lì)機(jī)制欠缺。在歐美多個(gè)國家，都有不同類型的激勵(lì)機(jī)制推動(dòng)“孤兒藥”研發(fā)。

相關(guān)研究文獻(xiàn)顯示，在1983年之前，美國的“孤兒藥”研發(fā)同樣舉步維艱。轉(zhuǎn)折點(diǎn)是美國1983年公布的《孤兒藥法案》。2002年，美國《罕見病法案》出臺(tái)，使罕見病研究有了明確的法律保障，罕見病研究基金也逐漸增加，使得美國“孤兒藥”研制保障制度體系更加完善。當(dāng)前，美國藥企在“孤兒藥”研發(fā)全過程享受臨床研究獎(jiǎng)助金經(jīng)費(fèi)支持和稅收抵免政策，同時(shí)，藥物上市后，可給予企業(yè)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。自《孤兒藥法案》頒布以來，美國“孤兒藥”的注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量大幅度提高。從1972年到1982年，只有10個(gè)“孤兒藥”上市，從1983年到2015年，則有將近500個(gè)“孤兒藥”上市，年銷售額超過了400億美元。同時(shí)，美國的“孤兒藥”政策也引來世界多個(gè)國家和地區(qū)效仿。

對(duì)比之下，當(dāng)前我國針對(duì)罕見病問題的專項(xiàng)立法還是空白，“孤兒藥”相關(guān)的政策僅散見于藥物安全監(jiān)管制度等方面。多家藥企對(duì)記者表示，國家層面的醫(yī)藥研發(fā)相關(guān)激勵(lì)政策基本統(tǒng)一在創(chuàng)新藥層面，藥企要獲得相關(guān)激勵(lì)，“孤兒藥”也只能與其他創(chuàng)新藥物無差別地進(jìn)入創(chuàng)新藥相關(guān)激勵(lì)政策申請(qǐng)通道。兩類藥物的上市成本幾乎相同，激勵(lì)機(jī)制也沒有區(qū)別，但是市場(chǎng)需求卻大相徑庭，藥企把研發(fā)精力集中于市場(chǎng)需求更大的常規(guī)藥物也就不足為奇。

全國人大代表孫兆奇自2006年起就堅(jiān)持提交罕見病相關(guān)議案和建議。在他看來，要改變國內(nèi)“孤兒藥”研發(fā)乏力的狀況，就必須通過專項(xiàng)立法予以政策傾斜，“加快罕見病專項(xiàng)立法，是解決當(dāng)前罕見病患者困境和‘孤兒藥’研發(fā)滯后問題的最迫切需要”。以利好政策推動(dòng)市場(chǎng)力量來解決“孤兒藥”的研發(fā)和產(chǎn)出問題，也是很多專家學(xué)者的共同觀點(diǎn)。

目前，全球“孤兒藥”市場(chǎng)正處于快速增長階段，然而研發(fā)的滯后正讓我國藥企錯(cuò)失在巨大的“孤兒藥”市場(chǎng)中分得更多利潤的機(jī)會(huì)。醫(yī)藥市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma發(fā)布的2015年“孤兒藥”市場(chǎng)報(bào)告顯示，當(dāng)前全球“孤兒藥”市場(chǎng)有著近12%的年增長率，相比之下，2015年上半年，全球普通藥品市場(chǎng)增長率僅為5.9%。報(bào)告預(yù)測(cè)，到2020年，全球“孤兒藥”銷量將達(dá)到1780億美元，“孤兒藥”在所有處方藥銷量總額的占比有望超過20%。全球各大制藥巨頭也瞄準(zhǔn)這一市場(chǎng)，以并購等方式擴(kuò)大自己在“孤兒藥”市場(chǎng)中的占有率。與此同時(shí)，我國國內(nèi)藥企生產(chǎn)的“孤兒藥”卻幾乎都是仿制藥，利潤率與創(chuàng)新藥差距巨大，導(dǎo)致我國藥企難以在“孤兒藥”市場(chǎng)中分得高利潤，其創(chuàng)新能力和市場(chǎng)價(jià)值也受到了很大制約。

高價(jià)“孤兒藥”能否入醫(yī)保

對(duì)于藥企來說，創(chuàng)新藥的研發(fā)往往需要巨額投入。而“孤兒藥”市場(chǎng)需求很小，藥企要想通過銷售利潤覆蓋研發(fā)和上市成本，并獲得較好的回報(bào)，往往會(huì)利用專利保護(hù)將藥物單價(jià)定得很高。

以黏多糖藥物Aldurazyme為例，按照其上市價(jià)格，每個(gè)患者每年的藥物花費(fèi)至少要200萬元，這讓患者望藥興嘆。張笑告訴記者，即使有途徑從國外買到藥，也根本買不起，“價(jià)格太貴了，所以我只能定期做一下檢查，身體哪個(gè)器官出現(xiàn)問題了，做一下局部治療。”張笑表示，目前她能夠聯(lián)系到的國內(nèi)患者就有300多人，治療狀況基本和她類似。

拜瑪琳中國區(qū)市場(chǎng)準(zhǔn)入經(jīng)理曹雯表示，如果藥物不能進(jìn)入醫(yī)保目錄，國內(nèi)患者就很難用得上藥物。“目前在國內(nèi)推廣‘孤兒藥’的成本不小，包括臨床試驗(yàn)和注冊(cè)審批的投入、醫(yī)保談判、病人贈(zèng)藥等，同時(shí)Aldurazyme價(jià)格高昂，幾乎不可能僅靠病人自費(fèi)用藥，必須在醫(yī)保支付下才可能獲得市場(chǎng)，國內(nèi)目前尚不具備這樣的條件。”曹雯說，Aldurazyme在多個(gè)國家和地區(qū)上市，都是通過納入醫(yī)保目錄、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)來獲得市場(chǎng)的。曹雯還表示，針對(duì)Aldurazyme在國內(nèi)獲批上市，藥企與多個(gè)地方政府有關(guān)部門進(jìn)行過溝通，但是尚無進(jìn)展，各地有關(guān)部門都表示藥物要在獲取注冊(cè)資格之后才能考慮是否納入醫(yī)保目錄。

在我國，由于罕見病特效藥一般不屬于基本藥物，是否納入醫(yī)保的決定權(quán)一般在各地有關(guān)部門。但是對(duì)于地方來說，決定藥物是否納入醫(yī)保必須在藥物注冊(cè)后再進(jìn)行相關(guān)測(cè)算，因此，按照既有規(guī)定，各地有關(guān)部門的做法無可厚非。

推動(dòng)更多“孤兒藥”進(jìn)入醫(yī)保目錄，壓力有多大?人力資源和社會(huì)保障部發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國2015年全年城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險(xiǎn)基金總收入11193億元，支出9312億元，年末城鎮(zhèn)基本醫(yī)療統(tǒng)籌基金累計(jì)結(jié)存8114億元，收入高于支出，結(jié)余數(shù)約為10個(gè)月平均支付水平。2009年人社部、財(cái)政部發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)基本醫(yī)療保險(xiǎn)基金管理的指導(dǎo)意見》指出，統(tǒng)籌地區(qū)城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)統(tǒng)籌基金累計(jì)結(jié)余原則上應(yīng)控制在6—9個(gè)月平均支付水平。當(dāng)前結(jié)余數(shù)略高于原則范圍，顯示出當(dāng)前我國醫(yī)保基金尚有較強(qiáng)支付能力。

但是，也有不少擔(dān)憂的聲音出現(xiàn)。韓金祥認(rèn)為，由于中國罕見疾病種類和人群眾多，進(jìn)口“孤兒藥”價(jià)格高昂，如果大規(guī)模納入醫(yī)保，很可能會(huì)逐漸影響到其他常見病、多發(fā)病患者的醫(yī)療支付，“事實(shí)上這種情況已在歐洲顯現(xiàn)”。同時(shí)，有專家認(rèn)為，醫(yī)保基金較高的結(jié)余數(shù)掩蓋了各統(tǒng)籌地區(qū)存在的差異，在部分地區(qū)，結(jié)余數(shù)甚至已經(jīng)達(dá)到20個(gè)月以上的平均支付水平，但同時(shí)很多地區(qū)則已入不敷出，各地情況大有不同。

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理和臨床藥學(xué)系主任史錄文表示，由于全國各地存在醫(yī)療統(tǒng)籌水平和財(cái)政收入水平的差異，如果國家能夠出臺(tái)一個(gè)宏觀政策，各地根據(jù)地區(qū)發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等自身情況建設(shè)救助體系，才是比較合適的救助體系建設(shè)方式。

事實(shí)上，國內(nèi)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高的部分地區(qū)已經(jīng)開始逐步探索將更多罕見病納入醫(yī)療保障體系。2016年，浙江省將包括漸凍癥、戈謝病、苯丙酮尿癥在內(nèi)的罕見病納入醫(yī)療保障體系。漸凍癥和苯丙酮尿癥的治療費(fèi)用每年為十幾萬元，戈謝病的治療藥物“思而贊”在國內(nèi)的購買費(fèi)用則需每個(gè)患者每年至少200萬元，且需終生服藥，這些病種被納入醫(yī)保體系，大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)悉，被納入保障范圍的罕見病患者，將由基本醫(yī)保、大病保險(xiǎn)、醫(yī)療救助、財(cái)政專項(xiàng)資金等逐層分擔(dān)化解其合規(guī)醫(yī)療費(fèi)用。

但是在大部分地區(qū)，相比于患者需求，救助體系建設(shè)進(jìn)展緩慢，用藥難、用藥貴的現(xiàn)象十分突出。在2016年兩會(huì)上，孫兆奇建議在全國推廣浙江省的罕見病醫(yī)療保障體制，以減輕患者負(fù)擔(dān)，“很多患者及其家庭因病致貧、因病返貧，成為我國特別貧困人口中不可忽視的一部分”。

同時(shí)，有專家認(rèn)為，如果高價(jià)“孤兒藥”能夠更進(jìn)一步地納入各地醫(yī)保目錄，減輕患者負(fù)擔(dān)，有助于“孤兒藥”獲取更大的市場(chǎng)，對(duì)國內(nèi)藥企的研發(fā)也是一種巨大的激勵(lì)。

上市期待“綠色通道”

按照規(guī)定，在創(chuàng)新藥的專利保護(hù)期到期后，藥廠可生產(chǎn)仿制藥品，但需進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)等流程，合格后方可上市。仿制藥的價(jià)格通常比創(chuàng)新藥低很多，成為很多患者的替代選擇。但是，記者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)于很多罕見病患者來說，使用仿制型“孤兒藥”也面臨重重困難。這是因?yàn)樗幬锏纳鲜谐杀九c其他常規(guī)藥物沒有太大差別，且仿制藥的低藥價(jià)也導(dǎo)致藥品利潤較低，難以覆蓋上市成本，抑制了企業(yè)推動(dòng)藥物上市的意愿。

陶子是一名罕見病先天性腎上腺皮質(zhì)增生患兒的母親，長期以來，她都被曲折的買藥之路所困擾。氫化可的松是當(dāng)前治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生的必需藥物，在國內(nèi)，上海上藥信誼藥廠有限公司也生產(chǎn)可替代藥物，但是只有20毫克劑量的產(chǎn)品。陶子介紹說：“這個(gè)病對(duì)于用藥的劑量精準(zhǔn)度要求很高，給小孩用藥一般是5毫克劑量，20毫克的藥品只能給成人用，如果用藥不精準(zhǔn)，會(huì)導(dǎo)致很大副作用。”而合適劑量的藥物只能在國外購買。陶子表示，她曾和國外藥企溝通，對(duì)方表示，因?yàn)樗幬锢麧櫶停瑹o法覆蓋上市成本，因此不想進(jìn)入中國市場(chǎng)。她只能從國外代購藥物，這給陶子帶來了很大的政策風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)此，記者聯(lián)系了上藥信誼藥廠。上藥信誼表示，如果公司獲得5毫克或10毫克規(guī)格醋酸氫化可的松片的生產(chǎn)批文，且市場(chǎng)也有需求，公司也愿意適時(shí)組織生產(chǎn)，滿足病人的臨床需求。然而，要獲得生產(chǎn)批文，藥物的開發(fā)和審批周期較長，前期投入成本很大，如果市場(chǎng)很小，企業(yè)就不得不考慮經(jīng)營負(fù)擔(dān)的問題。

同樣的兩難還體現(xiàn)在“老藥新用”上。濤子是一名罕見病結(jié)節(jié)性硬化癥患者，主要服用的藥物為仿制藥西羅莫司。盡管療效明顯，但是西羅莫司的指定適應(yīng)證并不包含結(jié)節(jié)性硬化癥，在這種情況下，患者用藥都需要通過醫(yī)生申報(bào)的科研項(xiàng)目。此外，北京、深圳等地一些醫(yī)院的專科門診在通過倫理協(xié)會(huì)的試藥備案后，也可以開藥，但患者是以試藥者的身份而非患者的身份用藥，要跟醫(yī)生簽風(fēng)險(xiǎn)協(xié)議，這讓患者的用藥流程十分復(fù)雜繁瑣。

“我們希望能夠推進(jìn)‘老藥新用’，讓更多患者能用上這個(gè)藥，因?yàn)樗鼉r(jià)格便宜，患者可以負(fù)擔(dān)得起。”濤子告訴記者，盡管國內(nèi)有4家藥企在生產(chǎn)西羅莫司，卻只有華北制藥表達(dá)了配合意愿，其余的藥企態(tài)度消極，“所以華北制藥也有很大顧慮，因?yàn)榧偃缢撕艽蟪杀就苿?dòng)藥物增加適應(yīng)證以后，其他藥企也都受益，而其他藥企已經(jīng)進(jìn)入很多醫(yī)院，市場(chǎng)占有率更高”。

障礙的一面是激勵(lì)機(jī)制欠缺，另一面則是相關(guān)成本高昂。華北制藥相關(guān)人士焦金平表示，根據(jù)當(dāng)前的政策，要新增適應(yīng)證，一般需要3年左右的審批時(shí)間，“企業(yè)需要負(fù)擔(dān)藥物費(fèi)用、臨床治療費(fèi)用等，從資金和時(shí)間上來講，都需要很大的成本，算一下收支賬，其他企業(yè)也就不會(huì)有太多積極性”。

按照有關(guān)規(guī)定，新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)往往需要獲得足夠多的病例支持。由于罕見病往往缺少足夠的病例，在罕見病藥物進(jìn)入市場(chǎng)前，醫(yī)藥公司會(huì)提交“臨床試驗(yàn)豁免”或“樣本量減少”的申請(qǐng)，但是需要每次注冊(cè)新藥都進(jìn)行單獨(dú)提交。賽諾菲集團(tuán)交流傳媒部祝家瑩表示，當(dāng)前的審批方式會(huì)大大增加藥企的時(shí)間成本，“希望相關(guān)部門出臺(tái)明確的法規(guī)，以明確的原則規(guī)定罕見病藥品可以獲得免臨床，或直接借鑒國外數(shù)據(jù)，并優(yōu)先進(jìn)行審評(píng)，而不需每次單獨(dú)申請(qǐng)”。

事實(shí)上，為推動(dòng)“孤兒藥”上市速度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)了一系列新藥審批改革文件，提出針對(duì)罕見病患者等特殊群體用藥給予加快審評(píng)、優(yōu)先審評(píng)，但是實(shí)質(zhì)效果并不明顯。黃如方認(rèn)為，首先是因?yàn)檫@些政策缺乏細(xì)則，相關(guān)部門如何執(zhí)行并不明確。此外，我國罕見病用藥和常規(guī)藥物在同一審批渠道，缺少單獨(dú)審批路徑，審批效率也就無從提高。

(文中“陶子”和“濤子”都為化名)

病癥診治基礎(chǔ)
工作開始上路

推動(dòng)“孤兒藥”審批效率提高，給予“孤兒藥”審批綠色渠道至關(guān)重要。因此，如何認(rèn)定罕見病和“孤兒藥”，也是影響政策的重要因素。當(dāng)前，我國對(duì)于罕見病尚未有明確的官方定義，世界各國則根據(jù)自身不同情況，有著不同的定義。史錄文表示：“定義的不同，涉及實(shí)施的相關(guān)政策和措施的對(duì)象不同，因此如何定義罕見病，不但涉及發(fā)病率，也是一個(gè)經(jīng)濟(jì)性問題。”

在這個(gè)問題上，上海市先行一步。2016年2月份，上海市發(fā)布了《上海市主要罕見病名錄(2016年版)》，56種疾病被納入其中。國家有關(guān)部門也開始注意到這一問題，2015年12月，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)組建了罕見病診療與保障專家委員會(huì)。國家衛(wèi)計(jì)委對(duì)《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》記者表示，“目前，衛(wèi)計(jì)委依托專家委員會(huì)已經(jīng)開展了以下工作：一是啟動(dòng)第一批罕見病目錄的遴選，按照‘有明確診斷的技術(shù)方法、有藥品治愈或明顯控制緩解癥狀、社會(huì)反映比較突出’的原則，制訂第一批罕見病病種遴選的標(biāo)準(zhǔn)和程序，并啟動(dòng)遴選工作;二是開展罕見病藥品保障梳理和調(diào)查研究，專家委員會(huì)已經(jīng)初步梳理我國罕見病藥品保障情況，開始調(diào)查我國罕見病診療和用藥現(xiàn)狀，研究起草我國罕見病管理辦法，為提高診療和保障水平提出意見建議。下一步專家委員會(huì)將依據(jù)職責(zé)，研究罕見病定義和病種范圍”。

同時(shí)，有專家認(rèn)為，加快“孤兒藥”審評(píng)審批，需有非常詳細(xì)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)支撐，以確保藥品的安全性和有效性，這恰恰也是我國“孤兒藥”研發(fā)的短板，當(dāng)前，我國流行病學(xué)數(shù)據(jù)失真嚴(yán)重、研究薄弱。因此有專家不斷倡導(dǎo)并推廣罕見病患者登記制度，以幫助建立罕見病數(shù)據(jù)庫。“建立數(shù)據(jù)庫可以補(bǔ)充流行病學(xué)數(shù)據(jù)的匱乏，完善‘孤兒藥’的科學(xué)基礎(chǔ)和核心知識(shí)，也可以為藥物研發(fā)提供量化的數(shù)據(jù)支撐，使得藥企在藥物設(shè)計(jì)方面更加合理化。”黃如方說。

受此啟發(fā)，國內(nèi)眾多的罕見病組織也開始收集各種罕見病相關(guān)數(shù)據(jù)，包括罕見病患者的分布和診治信息，“孤兒藥”研發(fā)、生產(chǎn)和銷售信息，以及“孤兒藥”的劑量、臨床使用信息等，以期將來促進(jìn)“孤兒藥”臨床試驗(yàn)的有效開展。而山東省罕見疾病防治協(xié)會(huì)等省級(jí)罕見病機(jī)構(gòu)也正在組織進(jìn)行全國范圍內(nèi)的罕見疾病摸底調(diào)查等基礎(chǔ)研究，并得到了國家科技支撐計(jì)劃的資金支持。