G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是研究最多的藥物靶點(diǎn)，主要是由于它們大量參與了人類的病理生理及藥理活動(dòng)。根據(jù)對(duì)所有GPCR藥物在臨床試驗(yàn)中的最新分析，我們發(fā)現(xiàn)有475種藥物（約占FDA批準(zhǔn)藥物的34％）作用在108個(gè)獨(dú)特的GPCRs靶點(diǎn)上。目前臨床試驗(yàn)中約有321種藥物，其中20％是作用于尚未有批準(zhǔn)上市藥物的66種潛在新型GPCR靶標(biāo)，其中生物藥、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和偏向激動(dòng)劑的數(shù)量有所增加。GPCR調(diào)節(jié)劑的主要適應(yīng)癥為糖尿病、肥胖和阿爾茨海默病，還有幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

目前大多數(shù)藥物靶標(biāo)是以下五個(gè)蛋白質(zhì)家族成員：G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）、離子通道、激酶、核激素受體和蛋白酶。GPCRs作為藥理學(xué)靶點(diǎn)長(zhǎng)期以來(lái)一直是科學(xué)家的研究對(duì)象，因?yàn)樗鼈冋{(diào)節(jié)許多不同的生理過(guò)程并且在細(xì)胞表面有可發(fā)揮藥效作用的位點(diǎn)。靶向GPCRs的藥物也占治療藥物全球市場(chǎng)份額的約27％，2011-2015年的總銷售額約為8900億美元。
 
通過(guò)分析CenterWatch的臨床試驗(yàn)藥物數(shù)據(jù)庫(kù)（2017年7月提取的數(shù)據(jù)），并與公開來(lái)源的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉參考，我們能夠確定已批準(zhǔn)的靶向GPCRs的藥物有475種。這占所有FDA批準(zhǔn)藥物的約34％，與以前報(bào)道的GPCR靶向藥物數(shù)量占比相似（27-33％）。GPCR藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，在過(guò)去5年中，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了69種新的GPCR靶向藥物（其中2014年以后批準(zhǔn)的藥物見表1）。最近批準(zhǔn)的GPCR靶向藥物是abaloparatide，是一種甲狀旁腺激素（PTH1）受體激動(dòng)劑，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的。目前在臨床試驗(yàn)中的藥物數(shù)量為321個(gè)，其中60個(gè)（占19％）試驗(yàn)藥物以目前尚未有藥物獲批的潛在新型GPCR為靶標(biāo)。
 

近年獲批GPCRs藥物簡(jiǎn)述

Droxidopa（屈昔多巴）是去甲腎上腺素的前體化合物，該藥最初是由日本住友制藥開發(fā)，1989年后在日本和亞洲其他地區(qū)獲批，用于治療神經(jīng)原性直立性低血壓、透析相關(guān)的低血壓。國(guó)內(nèi)方面，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司的屈昔多巴膠囊（商品名：善為）在2012年獲批上市。

Dulaglutide（度拉糖肽）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，能激活細(xì)胞表面GLP-1受體，通過(guò)活化G蛋白發(fā)揮腺苷環(huán)化酶活性，用于治療成人2型糖尿病。由禮來(lái)（Lilly）研發(fā)，于2014年9月18日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，該藥2016年銷售額達(dá)到了9.25億美元。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)主要集中在艾塞那肽仿制和改良，其中上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司的貝那魯肽注射液（商品名：誼生泰）已在2016年12月獲批上市。
　 
Hydrocodonebitartrate（酒石酸氫可酮）是菲類衍生物，屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥，氫可酮主要以酒石酸鹽形式用于復(fù)方制劑，用以緩解刺激性咳嗽。2012年，美國(guó)處方藥銷售額第一名就是氫可酮與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑。但氫可酮和其它阿片類鎮(zhèn)痛劑一樣容易受到濫用，目前FDA已高度重視這個(gè)問(wèn)題，近幾個(gè)月也出了不少政策。
 
Naloxegol（納洛塞醇）是全球首個(gè)每日一次的口服外周作用μ-阿片受體拮抗劑（PAMORA），用于治療成人患者的伴有慢性非癌性疼痛的阿片類藥物引起的便秘（OIC）。由阿斯利康（AstraZeneca）研發(fā)，于2014年9月16日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。阿斯利康和第一三共合并銷售總額在2015年和2016年分別為3900萬(wàn)美元和1.25億美元，可見這個(gè)適應(yīng)癥前景還挺好。
 
Netupitant（奈妥吡坦）實(shí)際上是以復(fù)方藥批準(zhǔn)上市的，是一種由奈妥吡坦和帕洛諾司瓊（Palonosetron）兩款藥物組成的固定劑量膠囊復(fù)方藥物，商品名為Akynzeo，2014年10月10日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療癌癥化療患者的惡心及嘔吐。目前國(guó)內(nèi)先聲藥業(yè)、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥和正大天晴等知名藥企都有申報(bào)，可見大家一致看好這個(gè)項(xiàng)目。
 
Olodaterol（奧達(dá)特羅）是一種長(zhǎng)效的 β2 腎上腺受體（ADRB2）激動(dòng)劑（LABA）。該藥長(zhǎng)期每天一次用于日常維持慢性阻塞性肺病（COPD）患者的氣流阻塞性支氣管擴(kuò)張，包括慢性支氣管炎和肺氣腫患者。由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司研發(fā)，于2014年7月31日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。值得注意的是該藥附有黑框警告，會(huì)增加哮喘類疾病致死幾率，也不適用于急性支氣管痙攣的緊急救援。
 
Suvorexant（舒沃雷生）是首個(gè)食欲素受體拮抗劑，通過(guò)食欲素受體的拮抗機(jī)制，在治療失眠方面發(fā)揮其治療作用，適用于以難以入睡和/或維持睡眠為特征的失眠的治療。該藥由默沙東（MerckSharp & Dohme，MSD）研發(fā)，于2014年8月13日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。因?yàn)槭袌?chǎng)前景并不被看好，目前國(guó)內(nèi)只有東莞東陽(yáng)光藥物研發(fā)有限公司一家申報(bào)，申報(bào)中文名為蘇沃雷生。
 
Tasimelteon（他司美瓊）是褪黑激素MT1和MT2受體激動(dòng)劑，褪黑素受體被認(rèn)為與人體晝夜節(jié)律的控制相關(guān)，是FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的用于治療非24小時(shí)覺(jué)醒紊亂（N24HSWD）的藥物。該藥最初由百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquibb，BMS）開發(fā)，之后由Vanda研發(fā)，于2014年1月31日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2016年銷售額為7167萬(wàn)美元，目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)申報(bào)。

Vorapaxar（沃拉帕沙）是一種新型蛋白酶激活受體-1（PAR-1）拮抗劑，可抑制血小板聚集，用于減少有心梗（MI）或外周動(dòng)脈病變（PAD）病史的患者發(fā)生心血管血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。該藥由先靈葆雅（ScheringPlough）公司研發(fā)，后與默沙東（MerckSharp &Dohm）公司聯(lián)合研發(fā)，作為首個(gè)PAR-1拮抗劑于2014年5月8日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前國(guó)內(nèi)有江蘇萬(wàn)邦、成都百裕和南京華威等公司申報(bào)。
 
Aripiprazolelauroxil（阿立哌唑十二烷酸酯）是一種長(zhǎng)效非典型抗精神病藥物，是阿立哌唑的前藥，在體內(nèi)經(jīng)酶介導(dǎo)催化水解形成N-羥甲基阿立哌唑，隨后水解成阿立哌唑，通過(guò)部分激活5-HT1A/DRD2受體和拮抗5-HT2A受體，來(lái)治療成人精神分裂癥。該藥由愛(ài)爾蘭的Alkermes公司研發(fā)，并于2015年10月5日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)尚未見企業(yè)申報(bào)。
 
Brexpiprazole（依匹哌唑）是一種5-HT/DA活動(dòng)調(diào)節(jié)劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，具有5-HT1A受體及D2受體部分激動(dòng)劑作用，適用于治療精神分裂癥的成年患者，并且聯(lián)合抗抑郁藥，輔助治療成年重度抑郁癥患者。該藥最初由大冢制藥發(fā)現(xiàn)，并由大冢和靈北聯(lián)合開發(fā)，于2015年7月10日獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前國(guó)內(nèi)只有北京康立生醫(yī)藥申報(bào)該項(xiàng)目。
 
Cangrelor（坎格雷洛）是一種血小板P2Y12抑制劑，用于避免成人患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）過(guò)程中因凝血造成的冠狀動(dòng)脈堵塞。該藥由Medicines公司申報(bào)，于2015年6月22日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2015年銷售額只有260萬(wàn)美元，可謂慘淡啊。目前國(guó)內(nèi)除了原研公司與合作CRO精鼎以1.1類申報(bào)以外，只有江蘇奧賽康藥業(yè)申報(bào)了該藥。可能作為注射抗血栓藥物，出血風(fēng)險(xiǎn)較高，導(dǎo)致大家熱情不足。
 
Cariprazine（卡利拉嗪）是一種強(qiáng)效的多巴胺D3/D2受體部分激動(dòng)劑，用于治療精神分裂癥患者和雙相Ⅰ型障礙相關(guān)的躁狂或混合發(fā)作患者。該藥最初由匈牙利的GedeonRichter制藥公司研發(fā)，GedeonRichter在2012年把該藥的美國(guó)和加拿大開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給森林實(shí)驗(yàn)室（ForestLaboratories），于2015年9月17日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，現(xiàn)在通過(guò)收購(gòu)則屬于艾爾建（Allergan）公司。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)申報(bào)。
 
Eluxadoline（艾沙度林）具有混合阿片受體活性，包括μ-阿片受體（MOR1）激動(dòng)劑，δ-阿片受體（DOR1）拮抗劑和κ-阿片受體（KOR1）激動(dòng)劑，用于治療腹瀉癥狀為主的腸易激綜合征（IBS-D）。該藥最初由JanssenCilag和Furiexpharma公司研發(fā)，于2015年5月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，通過(guò)收購(gòu)，現(xiàn)在屬于艾爾建（Allergan）公司。2016年銷售額為9330萬(wàn)美元。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)申報(bào)。
 
Flibanserin（氟班色林）是一種5羥色胺（5-HT1A）受體激動(dòng)劑和5-羥色胺（5-HT2A）受體/多巴胺（DRD4）受體拮抗劑，用于治療絕經(jīng)前女性的性欲障礙（HSDD）。該藥最初由勃林格殷格翰公司研發(fā)，在美國(guó)FDA拒絕了它的上市申請(qǐng)后，勃林格殷格翰公司終止了此項(xiàng)研究，并轉(zhuǎn)給了Sprout制藥公司。后于2015年8月18日獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，成為FDA史上批準(zhǔn)的首個(gè)治療女性性欲障礙（HSDD）的藥物，號(hào)稱“女性偉哥”。不過(guò)目前銷量不佳，國(guó)內(nèi)也沒(méi)有公司申報(bào)。
 
Parathyroidhormon（甲狀旁腺素）是重組甲狀旁腺激素，能增加腎小管鈣重吸收、腸道鈣吸收和骨轉(zhuǎn)化，從而提高血鈣濃度，用于輔助調(diào)節(jié)鈣和維生素D，以治療甲狀旁腺功能減退患者低鈣血癥。該藥由NPS制藥（被Shire收購(gòu)）研發(fā)，2015年1月23日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2015年銷售額為2100萬(wàn)美元。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)申報(bào)。
 
Rolapitant（羅拉匹坦）是一種選擇性高親和性P物質(zhì)或神經(jīng)激肽-1（NK1）受體拮抗劑，用于治療化療引起的惡心嘔吐。該藥由Tesaro制藥公司研發(fā)，于2015年9月1日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2015年江蘇恒瑞醫(yī)藥與美國(guó)Tesaro公司達(dá)成協(xié)議，引進(jìn)Tesaro公司Rolapitant，恒瑞將被授權(quán)負(fù)責(zé)該藥在中國(guó)的臨床開發(fā)、注冊(cè)和生產(chǎn)、銷售。恒瑞預(yù)計(jì)借助公司強(qiáng)大的腫瘤渠道，該藥在中國(guó)市場(chǎng)的年銷售峰值有望達(dá)到10億元。
 
Selexipag（賽樂(lè)西帕）是一種前列環(huán)素受體（IP受體）激動(dòng)劑，具有血管舒張的功能，用于治療肺動(dòng)脈高血壓。該藥最初由日本新藥株式會(huì)社研發(fā)，后授權(quán)給愛(ài)可泰隆共同合作開發(fā)，于2015年12月21日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，并同時(shí)被授予孤兒藥資格。該藥銷售額預(yù)計(jì)2020年將達(dá)到12.68億美元。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)申報(bào)。
 
Sonidegib（索尼地吉）是一種SMO 受體拮抗劑，抑制活躍在基底細(xì)胞癌的Hedgehog細(xì)胞信號(hào)通路而產(chǎn)生效果，用于治療無(wú)法手術(shù)和放療的局部晚期基底細(xì)胞癌患者，或者經(jīng)手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)的患者。該藥由諾華制藥研發(fā)，于2015年7月24日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2015年銷售額為2500萬(wàn)美元，預(yù)期銷售峰值達(dá)8億美元。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)申報(bào)。
 
Lixisenatide（利司那肽）是一種胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑，能增強(qiáng)胰島素的分泌并抑制胰高血糖素的分泌，發(fā)揮降糖作用，用于治療成人2型糖尿病。該藥由Zealand和賽諾菲（Sanofi）共同研發(fā)，于2016年7月27日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，為全球第5個(gè)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑。2016年銷售額為3663萬(wàn)美元。目前國(guó)內(nèi)只有原研公司賽諾菲申報(bào)該藥。
 
Pimavanserin（匹莫范色林）是一種5-羥色胺（5-HT2A）受體反向激動(dòng)劑，用于治療出現(xiàn)幻覺(jué)或妄想癥等精神疾病的帕金森癥患者。該藥由阿卡迪亞公司（Acadia）研發(fā)，于2016年4月29日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。EvaluatePharma預(yù)計(jì)其在2020年的銷售額將達(dá)到8.41億美元。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)申報(bào)。
 
Abaloparatide是一種甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）類似物，能與甲狀旁腺受體1結(jié)合，從而起到調(diào)節(jié)代謝，促進(jìn)骨骼形成的作用，用于治療用于患有骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性。該藥最初由Ipsen研發(fā)，后授權(quán)給RadiusHealth，于2017年4月28日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是近15年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)成骨類合成代謝藥物。
 
Etelcalcetide（維拉卡肽）是一種鈣敏感受體（CASR）激動(dòng)劑，通過(guò)結(jié)合和活化鈣敏感受體降低PTH分泌，用于治療慢性腎病成人患者做血液透析治療的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。該藥由安進(jìn)（Amgen）研發(fā)，于2017年2月7日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是12年來(lái)首個(gè)獲批用于治療透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物。該藥也出現(xiàn)在EvaluatePharma的“凈現(xiàn)值最高的待審批藥物TOP5”榜單，是否值得這份期待，我們看它的未來(lái)市場(chǎng)表現(xiàn)吧。
 
Naldemedine是一種外周作用的μ-阿片受體拮抗劑，為納曲酮類似物。它能與Mu阿片受體、Delta阿片受體、以及Kappa阿片受體結(jié)合，在胃腸道中起到拮抗的作用，用于治療慢性非癌性疼痛患者中阿片類藥物引起的便秘。該藥由鹽野義公司研發(fā)，于2017年3月23日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。不過(guò)由于該藥屬于美國(guó)《物質(zhì)管制法案》附錄ii管制物質(zhì)，所以未來(lái)銷售額還待觀察。
 

展望GPCRs靶點(diǎn)藥物

隨著對(duì)GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥理學(xué)和藥物模型更加深入的研究，大量新藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，GPCR藥物研發(fā)將繼續(xù)新的征程。雖然目前臨床試驗(yàn)中許多GPCR靶向藥物可能不會(huì)最終獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，但GPCR蛋白家族的成藥性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿爾茨海默病和精神病等疾病中的重要作用，將為這一領(lǐng)域持續(xù)的藥物研發(fā)工作提供強(qiáng)大的動(dòng)力。
 
參考文獻(xiàn)：
1、AlexanderS. Hauser,  Misty M. Attwood,    Mathias Rask-Andersen,   Helgi B. Schi?th & David E. Gloriam.Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. NatureReviews Drug Discovery (2017)
2、藥渡數(shù)據(jù)
3、FDA網(wǎng)站
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5、CDE網(wǎng)站