5月18日，CFDA家藥監總局發布了仿制藥質量和療效一致性評價4個指導原則的通知，它們分別是《仿制藥質量和療效一致性評價研制現場核查指導原則》、《仿制藥質量和療效一致性評價生產現場檢查指導原則》、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查指導原則》、《仿制藥質量和療效一致性評價有因檢查指導原則》。
《通知》明確指出了仿制藥質量和療效一致性評價4項指導原則的目的、負責組織機構、程序、基本要求、核查要點和判定原則，整理如下：

1、研制現場核查
目的：一致性評價研制現場核查主要對藥學研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）進行實地確認，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、一致性和數據可靠性，以及研制過程合規性的過程。
基本要求：真實性；一致性；數據可靠性；合規性。
核查要點：處方工藝研究與樣品試制；藥學研究與體外評價；委托研究。
判定“通過”：研究情況及條件經實地確證，以及對研究過程中原始記錄、數據進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致的。
判定“不通過”情形：1.發現真實性問題；2.存在與申報資料不一致；3.關鍵研究活動、數據缺少原始記錄導致無法溯源；4.存在嚴重的數據可靠性問題的；5.不配合檢查，導致無法繼續進行現場檢查。

2、生產現場檢查
目的：一致性評價生產現場檢查是對申報品種的生產條件和能力及其動態生產過程進行檢查，確認相關生產和質量控制活動與申報的處方、生產工藝、生產條件、質量標準的一致性，以及藥品生產是否符合《藥品生產質量管理規范》要求。
基本要求：真實性；一致性；數據可靠性；合規性。
檢查要點：一致性；物料系統；生產系統；質量控制與質量保證系統；數據可靠性。
判定“通過”：生產過程及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄、數據進行審查，未發現真實性問題、且同時滿足以下要求的：1.申請人能證明申報資料、接受檢查資料的真實性；2.經現場檢查核實，藥品的處方、生產工藝、批量、原輔料來源以及質量標準與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品及申報資料一致的。
判定“不通過”情形：1.發現真實性問題；2.藥品的處方、生產工藝、批量、原輔料來源以及質量標準與生物等效性研究、臨床研究、體外評價產品及申報資料存在不一致；3.生產過程嚴重不符合《藥品生產質量管理規范》；4.申請人不配合檢查，導致無法繼續進行現場檢查。

3、臨床試驗數據核查
目的：一致性評價臨床試驗數據核查的主要目的是對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數據開展核查，確認其真實性、規范性和完整性。
基本要求：確保受試者的安全與權益得到保護；確保評價產品的一致性；確保數據的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規性。
核查要點：人體生物等效性（BE）/人體藥代動力學（PK）試驗、臨床有效性試驗——通用內容；人體生物等效性（BE）/人體藥代動力學（PK）試驗——專有內容。
判定“不通過”情形：對臨床研究過程中原始記錄、數據進行現場核查，發現以下情形之一的：1. 發現真實性問題；2. 拒絕、不配合核查，導致無法繼續進行現場核查。此外，現場核查存在的問題，建議結合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標的影響。

4、有因檢查
目的：有因檢查是針對一致性評價工作中發現的問題、質疑、舉報等情形開展的針對性檢查。
啟動有因檢查情形：（1）一致性評價的評審過程中發現的問題；（2）一致性評價及其藥品注冊相關的舉報問題；（3）藥品監督管理部門或一致性評價辦公室認為需進行核查的其他情形。

結果判定：有因檢查應當圍繞“因”重點開展，參照《一致性評價研制現場核查指導原則》、《一致性評價生產現場檢查指導原則》、《一致性評價臨床試驗數據核查指導原則》中相應的檢查要點與判定原則。如有因檢查的結論為“不通過”，則對應的檢查結論應判定為“不通過”。

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附全文

附件1 仿制藥質量和療效一致性評價研制現場核查指導原則

為貫徹落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號），進一步規范仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）申請的研制現場核查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。

一、目的
一致性評價研制現場核查主要是對藥學研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、一致性和數據可靠性，以及研制過程合規性的過程。

二、組織
（一）國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價現場檢查的統籌和監督管理。
（二）國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導全國一致性評價現場檢查工作，負責組織對境內用同一條生產線生產上市并在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產化的原研藥品進行核查，對進口仿制藥品的境內研制現場進行核查；對進口仿制藥品的境外研制現場進行抽查。
（三）省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內仿制藥品的研制現場核查。

三、程序
（一）國內仿制藥品
1.省級食品藥品監督管理部門原則上應在接收/受理申報資料后30日內組織研制現場核查，并結合申請人提交的《仿制藥質量和療效一致性評價申請表》、《仿制藥質量和療效一致性評價研制情況申報表》（附1）、《一致性評價申報資料》等內容制定檢查方案。檢查準備工作完成后，應發出現場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。
2.檢查組一般由2-3名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質量控制的實驗室工作經驗。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《仿制藥質量和療效一致性評價研制現場核查報告》（附2）。
3.省級食品藥品監督管理部門對《研制現場核查報告》進行審核。
4.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品注冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，按照《仿制藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。
（二）進口仿制藥品
1.涉及境外研制現場的，核查中心結合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低于30%的企業列入第二年的境外檢查計劃，組織研制現場核查。原則上在每五年內，對所有接收資料的企業的現場檢查覆蓋率達到100%。
境外研制現場核查工作參照《境外藥品生產企業檢查管理辦法（試行）》組織開展。
境外研制現場核查結束后，核查中心將核查結果轉交一致性評價辦公室。
2.涉及境內研制現場的，核查中心一般在收到國家食品藥品監督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱受理和舉報中心）轉來的申報資料后30日內組織研制現場核查，并結合申請人提交的《仿制藥質量和療效一致性評價申請表》、《仿制藥質量和療效一致性評價研制情況申報表》（附1）、《一致性評價申報資料》等內容制定檢查方案。檢查準備工作完成后，應發出現場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。
境內研制現場核查的檢查組一般由2-3名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質量控制的實驗室工作經驗。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《研制現場核查報告》（附2）。
核查中心對境內《研制現場核查報告》審核后，轉交受理和舉報中心。
3.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品注冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，按照《仿制藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。

四、基本要求
（一）真實性
開展一致性評價工作應當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。

（二）一致性
1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品生產、生產現場檢查與所抽樣品的生產以及擬供應市場產品的商業化生產的處方、生產工藝、原輔料來源、生產車間與設備應當一致。
2.涉及處方和生產工藝變更的，應經充分的研究和驗證，確保藥品商業化生產的可行性。

（三）數據可靠性
應當規范一致性評價過程中的記錄與數據的管理，保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數據可靠性。

（四）合規性
1.一致性評價過程應當在符合藥品相關法規和質量管理體系的條件下開展，并且具有相應的管理規程，確保工作受控、合規。
2.一致性評價中涉及的生產和質量管理活動，應當符合《藥品生產質量管理規范》及相關附錄的要求。

五、核查要點
（一）處方工藝研究與樣品試制
1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品處方、生產工藝、原輔料來源、生產車間與設備，應與擬供應市場產品的商業化產品相一致。如涉及變更的，應進行科學的處方工藝研究和驗證，并記錄研究的過程。
2.如涉及工藝及處方研究，是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。
3.如涉及樣品試制，樣品試制現場是否具有與試制該樣品相適應的場所、設備，并能滿足樣品生產的要求。試制樣品的生產、檢驗、質量研究與評價過程是否有具體記錄。

（二）藥學研究與體外評價
1.體外評價、質量、穩定性研究及檢驗現場是否具有與研究/評價項目相適應的場所、設備和儀器。
2.研究/評價期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究/評價時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。
3.用于體外評價、質量、穩定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制、生產時間的關系是否相對應。
4.所用的對照品/標準品是否具有合法來源及來源證明，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄且在效期內使用。
5.所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發放、使用記錄或憑證，是否與實際的研究/評價時間一致。
6.質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配，質量研究各項目（溶出度、有關物質、含量測定等）是否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。
7.藥物溶出度儀是否有進行機械驗證。
（1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合中國藥典要求。
（2）是否具備校準的測量工具，如傾角儀、百分表、轉速表和溫度計等，是否符合相關的計量要求。
（3）是否對藥物溶出度儀進行機械驗證，如溶出度儀水平度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸同軸度、籃（槳）軸擺動、籃擺動、籃（槳）深度、籃（槳）軸轉速、溶出杯內溫度等，驗證記錄是否完整。
（4）是否對藥物溶出度儀進行周期性的機械驗證。
（5）必要時，可對溶出儀的機械性能進行現場考察，以確認其是否滿足《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》的要求。
8.溶出曲線的考察是否包含了以下內容：
（1）檢查參比制劑溶出行為的批內和批間均一性。
（2）對于光照、濕度、溫度比較敏感的以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩定性。
（3）是否采用多種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察。
（4）體外溶出試驗方法（含多個溶出介質）的專屬性、準確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗證數據。
（5）是否采用規定的評價方法來考察溶出曲線相似性。
9.必要時，可進行現場考察，以確認申請人是否能重現申報資料中的比對結果。
10.體外評價、質量、穩定性研究的相關數據、圖譜是否滿足數據可靠性的要求。為保證數據真實、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數據的修改、刪除、覆蓋等。
（1）計算機系統的用戶分級管理與權限設置是否合理。
（2）計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。
（3）原始電子數據是否與申報的紙質數據一致。
（4）體外評價、質量、穩定性研究實驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現象；是否存在修改進樣時間，刪除不合格數據等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數據挖掘名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數碼照相所得的電子文件。
（5） 是否制定了相關規定對數據的產生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進行管理。

（三）委托研究
1.如有委托其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。
2.必要時，應當對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。
3.申請人應當對委托研究的內容進行審核，并對申報資料和數據負有最終責任。

六、判定原則
（一）研究情況及條件經實地確證，以及對研究過程中原始記錄、數據進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致的，核查結論判定為“通過”。
（二）發現以下情形之一的，核查結論判定為“不通過”。
1.發現真實性問題；
2.存在與申報資料不一致；
3.關鍵研究活動、數據缺少原始記錄導致無法溯源；
4.存在嚴重的數據可靠性問題的；

5.不配合檢查，導致無法繼續進行現場檢查。

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附件2 仿制藥質量和療效一致性評價生產現場檢查指導原則

為貫徹落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號），進一步規范仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）申請的生產現場檢查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。

一、目的
一致性評價生產現場檢查是對申報品種的生產條件和能力及其動態生產過程進行檢查，確認相關生產和質量控制活動與申報的處方、生產工藝、生產條件、質量標準的一致性，以及藥品生產是否符合《藥品生產質量管理規范》要求。

二、組織
（一）國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價現場檢查的統籌和監督管理。
（二）國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導全國一致性評價現場檢查工作，負責組織對境內用同一條生產線生產上市并在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產化的原研藥品進行檢查；對進口仿制藥品的境外生產現場進行抽查。
（三）省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內一致性評價藥品的生產現場檢查。

三、程序
（一）國內仿制藥品
1.申請人提交《仿制藥質量和療效一致性評價申請表》時，同時提交生產現場檢查申請，應包括《生產現場檢查申請表》（附1-1）、《現場主文件》（清單見附1-2）、《生產現場檢查準備情況》（附1-3），涉及多個生產場地的，應予詳細說明。
2.申請人應在現場檢查期間安排申報品種的動態生產。
3.省級食品藥品監督管理部門原則上應在接收/受理申報資料后30日內組織生產現場檢查。
應對《生產現場檢查申請表》、現場檢查準備情況的內容進行審核，并參考現場主文件基于品種的工藝和風險制定檢查方案。與申請人溝通檢查品種的現場生產安排情況，申請人應在現場檢查期間安排申報品種的動態生產，應當至少對每個申報品種（規格）的一個批次的動態生產情況進行現場檢查。檢查準備工作完成后，應發出現場檢查通知明確檢查員、檢查時間等信息，并要求申請人安排動態生產。
4.檢查組一般由2-3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成生產現場檢查報告（附2）。檢查組現場對連續生產的三批產品進行抽樣，應包含現場檢查動態生產批次的產品，現場封簽（封簽樣式詳見附3），填寫《生產現場檢查抽樣記錄單》（附4）、《生產現場檢查抽樣檢驗通知書》（附5）。由申請人將所抽樣品及申報資料送一致性評價辦公室指定的藥品檢驗機構進行復核檢驗。
5.省級食品藥品監督管理部門對《生產現場檢查報告》進行審核。
6.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品注冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，按照《仿制藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。
（二）進口仿制藥品
1.申請人提交生產現場檢查申請時，應填寫《生產現場檢查申請表》（附1-1）及其附件，《現場主文件》（清單見附1-2）、《生產現場檢查準備情況》（附1-3），涉及多個生產場地的，應予詳細說明。
2.核查中心結合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低于30%的企業列入第二年的境外檢查計劃，組織生產現場檢查。原則上在每五年內，對所有接收資料的企業/品種的現場檢查覆蓋率達到100%。
3.境外生產現場檢查工作參照《境外藥品生產企業檢查管理辦法（試行）》組織開展。被列入境外檢查計劃的申請人，應當按照境外檢查要求完成后續工作。
4.境外生產現場檢查結束后，核查中心將核查結果轉交一致性評價辦公室。
5.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品注冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，按照《仿制藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。

四、基本要求
（一）真實性
開展一致性評價工作應當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。
（二）一致性
1.一致性評價的產品應當在取得《藥品生產質量管理規范》證書的車間生產，用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品生產、現場檢查與所抽樣品的生產以及擬供應市場產品的商業化生產的車間應當一致。
2.現場檢查與所抽樣品的生產批量應當與擬供應市場的商業化生產規模（批量）一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品生產規模（批量）一致。
3.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品生產、現場檢查與所抽樣品的生產以及擬供應市場產品的商業化生產的工藝、處方、原輔料來源、生產設備應當一致。
4.涉及處方和生產工藝變更的，應經充分的研究和驗證，確保藥品商業化生產的可行性。必要時，可對研究現場開展延伸檢查。
（三）數據可靠性
應當規范一致性評價過程中的記錄與數據的管理，保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數據可靠性。
（四）合規性
1.一致性評價過程應當在符合藥品相關法規和質量管理體系的條件下開展，并且具有相應的管理規程，確保工作受控、合規。
2.一致性評價中涉及的生產和質量管理活動，應當符合《藥品生產質量管理規范》及相關附錄的要求。

五、檢查要點
（一）一致性
關注申報資料與藥學研究、體外評價、生物等效性研究和臨床研究及實際生產過程中原輔料及內包裝材料的來源、成品處方與生產工藝、生產批量的一致性。
1.生產所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來源，是否與申報的生產商一致。如有變更，是否進行了相應的研究評價及驗證，變更程序是否合規。
2.生產工藝及處方是否與申報的工藝及處方一致。核對生產現場檢查的動態生產處方工藝與申報資料處方工藝的一致性，檢查生產批量與關鍵生產設備生產能力匹配性。
3.生產批量是否與申報的批量一致。
4. 用于生物等效性、臨床研究、體外評價的藥品的生產過程應與生產現場檢查的動態生產過程以及申報資料內容一致，相關數據、記錄應全部保留并具有可追溯性。

（二）物料系統
主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發放、使用、退庫、銷毀全過程進行的檢查。
1.供應商管理：是否對原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應商按照管理規程進行審計。
2.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應崗位要求的人員驗收和檢驗，是否按照相關標準操作規程（SOP）進行取樣和檢驗，并出具檢驗報告書，是否制定了復驗SOP，并按規定復驗。
3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲存情況，是否制定合理的儲存期限，以保證物料符合質量標準要求。
4.倉庫物料與產品發出量、庫存量與實際生產量是否吻合，物料退庫和銷毀情況。物料生產現場賬物平衡情況。
5.參比制劑的來源及相關證明性文件是否符合要求。

（三）生產系統
檢查主要圍繞生產過程中生產工藝處方與申報資料一致性、近期的批生產記錄及相關的物料發放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。
關注生產環境、設備、設施是否符合品種生產的要求，關鍵生產設備生產能力是否與品種批量生產相匹配及相關的工藝驗證情況。
1.處方組成與生產工藝是否與申報資料一致。是否有相應的變更，變更是否進行了研究和驗證。
2.廠房與設施、設備是否與品種批量生產匹配。
3.批生產量是否與申報的/核準批量一致，是否與驗證批次一致，驗證數據是否支持批量生產的關鍵工藝參數。
4.關鍵設備的使用時間與批生產記錄是否一致。
5.批生產記錄是否與申報工藝一致，批生產記錄關鍵生產工藝參數是否在規定范圍內。
6.不同生產工序所得的產量及必要的物料平衡是否符合要求。
7.是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評估其措施有效性。
8.如非專線生產，共線生產帶來的風險是否被充分評估。

（四）質量控制與質量保證系統
除對實驗室常規檢查外，應重點關注產品年度質量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗證、藥物溶出度儀確認、穩定性考察情況、關鍵質量屬性研究數據。
1.檢驗儀器是否校驗合格并在校驗有效期內，是否有使用及維護記錄，記錄時間與檢測品種及檢測時間是否對應一致。
2.是否按規定留樣并進行穩定性考察，穩定性留樣時間及數量、取樣時間及數量是否符合要求，穩定性研究過程中各時間點的試驗數據是否符合規定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報的/核準的一致。
3.質量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定）以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配。
4.藥典對照品、其他來源的外購對照品或自制對照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。
5.參比制劑的來源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關物質等。
6.偏差調查及處理是否合理及其有效性。
7.質量內控標準制定是否合理，不低于現行的技術指導原則與藥典的要求。
8.關注穩定性考察的加速試驗和長期試驗情況，應檢查與產品質量相關性的分析數據（如溶出度、含量、單雜、總雜等項目的趨勢報告）。

（五）數據可靠性
關注申報資料中數據的真實性與可靠性，申報數據與原始數據的一致性，確保準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久。
關注為保證數據真實、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數據的修改、刪除、覆蓋等。
1.計算機系統的用戶分級管理與權限設置是否合理。
2.計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。
3.原始電子數據是否與申報的紙質數據一致。
4.質量研究及穩定性試驗原始試驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現象；是否存在修改進樣時間，刪除不合格數據等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數據挖掘名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。
5.是否制定了相關規定對數據的產生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進行管理。

六、判定原則
（一）生產過程及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄、數據進行審查，未發現真實性問題、且同時滿足以下要求的，核查結論判定為“通過”：
1.申請人能證明申報資料、接受檢查資料的真實性；
2.經現場檢查核實，藥品的處方、生產工藝、批量、原輔料來源以及質量標準與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品及申報資料一致的。

（二）現場檢查發現以下問題之一的，核查結論判定為“不通過”：
1.發現真實性問題；
2.藥品的處方、生產工藝、批量、原輔料來源以及質量標準與生物等效性研究、臨床研究、體外評價產品及申報資料存在不一致；
3.生產過程嚴重不符合《藥品生產質量管理規范》；

4.申請人不配合檢查，導致無法繼續進行現場檢查。

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附件3 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查指導原則
為貫徹落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號），進一步規范仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）臨床試驗數據核查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。

一、目的
一致性評價臨床試驗數據核查的主要目的是對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數據開展核查，確認其真實性、規范性和完整性。

二、組織
（一）國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價臨床試驗數據核查的統籌和監督管理。
（二）國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導全國一致性評價臨床試驗數據核查工作，負責組織對國內仿制藥品的臨床試驗數據進行抽查；負責組織對進口仿制藥品的國內臨床試驗數據進行核查；負責組織對進口仿制藥品的國外臨床試驗數據進行抽查；負責對一致性評價辦公室、國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心在技術評審過程中發現的臨床試驗數據問題開展有因核查。
（三）省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內仿制藥品的臨床試驗數據進行核查。

三、程序
（一）國內仿制藥品
1. 省級食品藥品監督管理部門對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查。一般在形式審查后30日內組織臨床試驗數據核查。
2.省級食品藥品監督管理部門結合申請人提交的一致性評價申報資料、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查申報表》（附1）制定核查方案，選派核查組。核查組一般由2～4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查發現問題》（附2）、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查報告》（附3）。
3. 省級食品藥品監督管理部門對《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查報告》進行審核。
4.核查中心依據各省一致性評價臨床試驗現場核查進展情況，定期制定抽查計劃，開展監督檢查工作。

（二）進口仿制藥品
1.國家食品藥品監督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查，形式審查后將資料送核查中心。
2. 對申請人提交的進口仿制藥品的國內臨床研究數據，核查中心一般在收到資料后30日內組織核查。
核查中心結合申請人提交的一致性評價申報資料、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查申報表》制定現場核查方案，選派核查組。核查組一般由2～4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查發現問題》《仿制藥質量和療效臨床試驗數據現場核查報告》。
3. 對申請人提交的進口仿制藥品的國外臨床試驗數據，核查中心依據申報情況，定期制定抽查計劃，開展境外現場核查工作。
4. 現場核查結束后，核查中心將核查結果轉交一致性評價辦公室。

四、基本要求
（一）確保受試者的安全與權益得到保護
所有的試驗方案及其修改均應經倫理委員會進行倫理審核后方可實施，而且必須在得到受試者候選人或其合法代表人簽署的知情同意書后才能開始試驗。

（二）確保評價產品的一致性
用于生物等效性試驗和臨床有效性試驗的一致性評價的產品應與擬供應市場的產品具有一致的生產條件、生產批量、生產工藝處方、原輔料來源和生產設備。涉及變更的，應當與變更后的保持一致。

（三）確保數據的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規性
1.真實性
開展一致性評價工作應當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。

2.可靠性
應確保申報資料與原始數據一致。應當規范一致性評價過程中的記錄與數據的管理，保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數據完整性。

3.合規性
一致性評價中涉及的臨床試驗過程應當符合《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）及相關指導原則的要求。

五、核查要點
（一） 人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(PK)試驗、臨床有效性試驗--通用內容
1.臨床試驗條件與合規性（含各方在臨床試驗項目中職責落實）
1.1 臨床試驗單位承擔藥物臨床試驗的條件與合規性
1.1.1臨床試驗須在具有資質的醫院內進行，落實臨床試驗條件是否支持試驗項目實際的實施過程。
1.1.2具有合法的備案證明或《藥物臨床試驗批件》。
1.1.3核對項目開始實施時間與國家食品藥品監督管理總局備案證明或《藥物臨床試驗批件》時間相符性。

1.2倫理審查批件及記錄的原始性及完整性
1.2.1有出席倫理審查會議的簽到表和委員討論的原始記錄。
1.2.2委員表決票及審查結論保存完整且與倫理審批件一致。
1.3臨床試驗合同經費必須覆蓋臨床試驗所有開支（含檢測、受試者營養/交通費補貼、研究者觀察費等）。
1.4申辦者/合同研究組織（CRO）按照《藥物臨床試驗質量管理規范》原則、方案及合同承擔相應職責的文件和記錄（如合同或方案中規定的項目質量管理責任及監查、稽查相關記錄等）。

2.臨床試驗部分（以研究數據的真實完整性為關注點）
2.1受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性
2.1.1 申報資料的總結報告中篩選、入選和完成臨床試驗的例數與分中心小結表及實際臨床試驗例數一致，若不一致須追查例數修改的環節。
2.1.2 方案執行的入選、排除標準符合技術規范（如實記錄體檢、血尿常規、血生化、心電圖等詳細內容）。
2.1.3受試者代碼鑒認表或篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息（如姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯系地址和聯系方式等），由此核查參加臨床試驗受試者的真實性。
2.1.4對受試者的相關醫學判斷和處理必須由本機構具有執業資格的醫護人員執行并記錄，核查醫護人員執業許可證及其參與臨床試驗的實際情況。
2.1.5受試者在方案規定的時間內不得重復參加臨床試驗。
2.2知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性
2.2.1已簽署的知情同意書數量與總結報告中的篩選和入選病例數一致。
2.2.2所有知情同意書簽署的內容完整、規范（含研究者電話號碼，簽署日期等）。
2.2.3知情同意簽署時間不得早于倫理批準時間，記錄違規例數。
2.2.4 知情同意書按規定由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時，多方核實受試者參加該項試驗的實際情況）。

2.3 臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源
2.3.1臨床試驗的原始記錄，如執行方案、病例報告表（CRF）、采血記錄、接種記錄、觀察記錄、受試者日記卡等保存完整；核查任何一項不完整、不真實的數據。
2.3.2核查CRF記錄的臨床試驗過程（如訪視點、接種時間、采血點、觀察時間等）與執行方案的一致性；核查任何一項不一致、不真實的數據。
2.3.3 核查CRF中的檢查數據與檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室（LIS、PACS等信息系統）/等檢查數據一致；核實任何一項不一致/不能溯源的數據。
2.3.4核查CRF中的數據和信息與住院病歷（HIS）中入組、知情同意、用藥醫囑、訪視、病情記錄等關聯性記錄；核實完全不能關聯的受試者臨床試驗的實際過程。
2.3.5核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷（研究病歷）的關聯性（必要時，可通過醫院HIS系統核查門診就診信息）。
2.3.6受試者用藥應有原始記錄，如受試者日記卡或醫囑或原始病歷（住院/門診/研究病歷）等；核查記錄的完整性（用藥時間、用藥量等）及其原始性。
2.3.7 CRF/研究病歷中的臨床檢查數據與總結報告一致（2.3.3款繼續核查）；落實任何一項不一致數據發生的原由。
2.3.8核查CRF的不良事件(AE)的記錄及判斷與原始病歷/總結報告一致，核實并記錄漏填的AE例數。

2.4CRF中違背方案和嚴重不良事件（SAE）例數等關鍵數據
2.4.1核查CRF中合并用藥記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填的合并用藥例數；若一致則核實其與總結報告是否一致。
2.4.2核查CRF中違背方案的合并禁用藥的記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填合并方案禁用藥的例數；若一致則核實其與總結報告是否一致。
2.4.3 CRF中偏離和/或違背方案相關記錄和處理與實際發生例數（門診/住院病歷）及總結報告一致；核實并記錄漏填的例數。
2.4.4 CRF中發生的SAE處理和報告記錄，與原始病歷（住院病歷、門診/研究病歷）、總結報告一致；核實并記錄瞞填的例數。

2.5 試驗用藥品的管理過程與記錄
2.5.1 試驗用藥品的來源和藥檢具有合法性。
2.5.2 試驗用藥品的接收、保存、發放、使用、留樣和回收有原始記錄；核實原始記錄各環節的完整性和原始性。
2.5.3 試驗用藥品接收、保存、發放、使用、留樣和回收原始記錄的數量一致，核實并記錄各環節數量的誤差。
2.5.4試驗用藥品運輸和儲存條件應符合試驗方案的要求。
2.5.5試驗用藥品批號與藥檢報告、總結報告等資料一致。

2.6臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄
2.6.1 生物樣本采集、預處理、保存、轉運過程的各環節均有原始記錄；追溯各環節記錄的完整性和原始性。
2.6.2血樣采集時間與計劃時間的變化與總結報告一致。
2.6.3根據化學藥品性質需進行特殊處理的生物樣本采集、預處理應在方案中有規定，且原始記錄與方案要求一致。

3.數據庫部分（以原始數據、統計分析和總結報告與鎖定的數據庫一致性為關注點）
3.1 數據庫鎖定后是否有修改及修改說明；核實和記錄無說明擅自修改的數據。
3.2 鎖定數據庫的入組、完成例數與實際發生的入組、完成例數對應一致；核實和記錄不一致的例數。
3.3 核查鎖定數據庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標及安全性指標一致性(如有修改需進一步核查疑問表的修改記錄)；記錄檢查例數和擅自修改的數據。
3.4 核對統計報告例數與鎖定數據庫的一致性。
3.5 核對總結報告例數與鎖定數據庫的一致性。

4.委托研究
其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

5. 出現下列情況，視為拒絕或逃避核查
5.1 拖延、限制、拒絕核查人員進入被核查場所或者區域的，或者限制核查時間的；
5.2無正當理由不提供或者規定時間內未提供與核查相關的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等材料的；
5.3以聲稱相關人員不在,故意停止經營等方式欺騙、誤導、逃避核查的；
5.4 拒絕或者限制拍攝、復印、抽樣等取證工作的；
5.5 其他不配合核查的情形。

（二）人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(PK)試驗--專有內容
6. BE、PK生物樣本檢測部分（檢測數據的真實完整性為重點）
6.1具備與試驗項目相適應實驗室檢測設備與條件
6.1.1分析測試的關鍵實驗設備、儀器應有相關維護記錄。
6.1.2 遵循《藥物I期臨床試驗管理指導原則》(試行), 2011年12月2日以后的試驗項目須開啟源計算機（采集原始數據的計算機）和工作站的稽查系統。

6.2生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性
6.2.1生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄（包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結果等）；核實記錄的完整和原始性。
6.2.2 生物樣本分析方法學確證的原始數據與總結報告一致。
6.2.3 核查血藥濃度數據與對應標準曲線計算的一致性；現場重新計算用以核實試驗數據的真實性。

6.3生物樣本的管理軌跡可溯源
6.3.1 生物樣本有接收、入庫、存放的原始記錄，且記錄完整（含樣本標識、數量、來源、轉運方式和條件、到達日期和到達時樣本狀態等信息）
6.3.2 貯存的生物樣本有領取、存入的原始記錄。
6.3.3 在規定期限內，該項目保存的生物樣本留樣及其原始記錄；核查留存生物樣本的實際數量及記錄的原始性。

6.4分析測試圖譜的可溯源性
6.4.1 圖譜上的文件編碼/測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對應關系能夠追溯；核實和記錄不可追溯的環節。
6.4.2 所有紙質圖譜包含完整的信息（進樣時間、峰高/峰面積等）；核實和記錄不完整的信息。
6.4.3 核查未知樣本、方法學驗證樣本及隨行標準曲線、QC樣本的圖譜，并在源計算機溯源，核對其與工作站電子圖譜的一致性；記錄檢查數量以及不一致和不可溯源的數量。
6.4.4 核查未知樣本、隨行標曲、QC樣本圖譜其進樣/采集時間與文件編碼順序、試驗時間順序的對應一致性；追蹤和記錄所有不一致的數據。
6.4.5 紙質圖譜數據與總結報告一致性，記錄不一致數量。
6.5 核查并記錄影響Cmax、AUC等BE評價數據手動積分。
6.6復測生物樣本應有復測數量、復測原因、采用數據的說明。
6.7 血藥濃度/藥代動力學/生物等效性的分析計算數據及結果在相應的軟件上可重現，且與總結報告一致。

六、判定原則
（一） 對臨床研究過程中原始記錄、數據進行現場核查，發現以下情形之一的，核查結論判定為“不通過”：
1. 發現真實性問題；
2. 拒絕、不配合核查，導致無法繼續進行現場核查。

（二） 現場核查存在的問題，建議結合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標的影響。

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附件4 仿制藥質量和療效一致性評價有因檢查指導原則

為貫徹落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號），進一步規范仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）有因檢查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。

一、目的
有因檢查是針對一致性評價工作中發現的問題、質疑、舉報等情形開展的針對性檢查。

二、組織
（一）國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價現場檢查的統籌和監督管理。
（二）國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導全國一致性評價現場檢查工作，負責組織實施全國范圍和境外的有因檢查；對國家食品藥品監督管理總局轉交的有因檢查任務組織開展有因檢查。
（三）省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內仿制藥品的研制現場、生產現場、臨床試驗等開展有因檢查；對國家食品藥品監督管理總局或核查中心轉交的本行政區域的有因檢查任務開展有因檢查。

三、程序與要求
（一）程序
1. 藥品監督管理部門或一致性評價辦公室可針對下列情形啟動有因檢查：
（1）一致性評價的評審過程中發現的問題；
（2）一致性評價及其藥品注冊相關的舉報問題；
（3）藥品監督管理部門或一致性評價辦公室認為需進行核查的其他情形。
2. 檢查派出機構應當對有因檢查任務進行風險研判，及時組織開展有因檢查。檢查組應有2名以上檢查員組成，依據有因檢查的任務配備足夠的具有相關專業經驗的檢查員。
3. 有因檢查可采取事前通知或不告知的方式開展，也可參照飛行檢查方式開展。
4. 必要時，現場抽取樣品送一致性評價辦公室指定的藥品檢驗機構進行復核檢驗。
5. 有因檢查重點針對發起的原因開展檢查，可以進行必要的延伸檢查，可以不進行全面系統的檢查。

（二）基本要求
1. 被檢查單位應配合檢查，被檢查單位有下列情形之一的，視為拒絕、逃避檢查：
（1）拖延、限制、拒絕檢查人員進入被檢查場所或者區域的，或者限制檢查時間的；
（2）無正當理由不提供或者延遲提供與檢查相關的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等材料的；
（3）以聲稱工作人員不在、故意停止生產經營等方式欺騙、誤導、逃避檢查的；
（4）拒絕或者限制拍攝、復印、抽樣等取證工作的；
（5）其他不配合檢查的情形。
檢查組對被檢查單位拒絕、逃避檢查的行為應當進行書面記錄，責令改正并及時報告檢查派出單位；經責令改正后仍不改正、造成無法完成檢查工作的，檢查結論判定為不符合。
2. 有因檢查的派出機構、檢查員等相關人員應當對飛行檢查信息、舉報人信息、被檢查單位商業秘密等信息保密。

四、結果判定
有因檢查應當圍繞“因”重點開展，參照《一致性評價研制現場核查指導原則》《一致性評價生產現場檢查指導原則》《一致性評價臨床試驗數據核查指導原則》中相應的檢查要點與判定原則。
如有因檢查的結論為“不通過”，則對應的檢查結論應判定為“不通過”。