制劑處方因素對藥物一致性的影響

2017-06-01

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仿制藥一致性評價是中國醫藥行業面臨的重大挑戰，而制劑處方、工藝技術的比拼將成為左右中國藥企在本次生死決戰中的勝負手，本期小編就制劑處方因素如何影響藥物一致性做簡要剖析，希望對業界同仁在一致性評價工作中有所幫助。

一、影響藥物一致性的關鍵因素

1. 原料
不同來源的原料的合成工藝不同，導致原料的溶解性、晶型、粒度和雜質情況均可能存在差異，原料因素在很大程度上影響產品和原研的一致性。
2. 輔料
使用的輔料的種類不盡相同，或者種類相同但型號不同，或者使用的輔料的晶型、粒度存在差異，在國內，輔料是制約產品和原研一致性的重要因素。
3. 工藝技術
制備工藝可能存在差異，如混合時間、顆粒水份、環境溫濕度、制粒方法、壓片機壓力、壓片時間、包衣溫度、包衣增重等都會影響最終產品和原研的一致性。

二、原料因素對藥物一致性的影響

1. 原料粒度對藥物一致性的影響
顆粒越小表面積越大，溶出越快，吸收越好。尤其針對難溶性藥物，溶出過程往往為吸收過程的限速過程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關系。
通常溶解度小的藥，可通過微粉化增加吸收。常用方法：機器粉碎法，微晶結晶法，固體分散法。
減少粒度有可能對生物利用度產生積極的作用；從安全角度講，粒度范圍未得到合理控制，則可能出現批次間體內溶出度和吸收度的不一致的情況。

灰黃霉素粒度對藥物吸收的影響

2. 原料晶型對藥物一致性的影響
化學結構相同的藥物，不同的結晶條件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。多數化學藥物存在多晶型現象。造成多晶型現象的原因主要包括藥物分子(或原子、離子)的堆積與排列方式的不同、溶劑或結晶水的介入以及藥物分子的構象差異等。
一般而言，藥物是以無定形物或結晶形式存在，晶型是影響藥物理化性質（如溶解度、穩定性等）和活性的重要因素。對于多晶型藥物，不同的結晶形式可具有不同的理化特性，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效，這種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。
20世紀90年代，我國曾發現進口尼莫地平口服制劑的臨床療效是國產仿制藥品的3倍以上，但尼莫地平的純度、手性方面卻幾乎沒有差別，后發現是由于兩者采用了不同的晶型。
替米沙坦具有多晶型，分別為A、B、C三種晶型，其中B晶型可轉換成為更穩定的A晶型。制藥企業在生產替米沙坦片時可能使用不同晶型的原料，甚至是多晶型的混合物，這均可導致溶出的差異。
3. 原料的溶媒化物對藥物溶出與吸收的影響
某種藥物帶有溶媒而構成的結晶稱為溶媒化物，溶媒是水則稱為水合物，無水稱為無水物這些藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物<無水物<有機溶媒化物。
達沙替尼已知的晶型有一水合物H1-7(MH H1-7)、無水晶型N-6(AH N-6)、不穩定的無水晶型T1H1-7以及其他多種溶劑合物。其中MH H1-7和AH N-6的物理穩定性好，為理想的藥物開發候選晶型。上市制劑測定結果顯示，施達賽片劑中達沙替尼原料藥為一水合物，而依尼舒片劑中達沙替尼原料藥為無水晶型。在施達賽片劑中沒有觀察到無水晶型，而依尼舒片劑中沒有觀察到一水合物。
原料藥是制約仿制藥與原研一致性的首要因素，在仿制藥開發與一致性評價工作中應率先對原料藥進行充分評價。