賽諾菲/再生元將不能在美國(guó)市場(chǎng)生產(chǎn)及銷售Praluent。不過(guò)鑒于該禁制令對(duì)公眾和廠家的巨大影響，法院決定延遲30天執(zhí)行，讓被告有機(jī)會(huì)上訴以及讓聯(lián)邦巡回法案加速審查這項(xiàng)裁決，或者與原告達(dá)成合適的商業(yè)解決方案。

1. PCSK9抗體

賽諾菲/再生元的Praluent（Alirocumab）和安進(jìn)Repatha（Evolocumab）同為PCSK9抑制劑，可防止PCSK9降解低密度脂蛋白受體（LDLR），進(jìn)而最終降低血液中的低密度脂蛋白（LDL）。兩者曾分別于2015年7月和8月先后被FDA批準(zhǔn)用于高風(fēng)險(xiǎn)人群（如家族性高膽固醇血癥、他汀不耐受等）控制LDL水平。

PCSK9抗體被認(rèn)為是極具潛力的降脂藥物，盡管Repatha、Praluent上市以來(lái)銷售放量緩慢，但不影響安進(jìn)和賽諾菲為此展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。先是賽諾菲用一張花費(fèi)6750萬(wàn)美元買來(lái)的優(yōu)先審評(píng)券搶先1個(gè)月上市，然后是安進(jìn)圍繞表位專利對(duì)賽諾菲窮追猛打。

2.  專利爭(zhēng)端始末

2014年10月17日，安進(jìn)控告賽諾菲/再生元的Praluent侵犯了其Repatha三項(xiàng)專利權(quán)（專利號(hào)為No.US8563698，US8829165和US8859741）
2016年2月22日，賽諾菲/再生元承認(rèn)侵犯了安進(jìn)專利中聲稱的某些權(quán)利要求
2016年3月8日，雙方的焦點(diǎn)在于安進(jìn)專利中聲稱的某些權(quán)利要求是否有效
2016年3月16日，陪審團(tuán)裁定安進(jìn)專利中聲稱的權(quán)利要求有效
2016年3月23-24日，法院聽(tīng)取了原告申請(qǐng)對(duì)Praluent實(shí)施永久禁制令所提供的證據(jù)
2017年1月5日，法院宣布對(duì)Praluent實(shí)施永久禁制令，不能在美國(guó)市場(chǎng)生產(chǎn)及銷售Praluent，并決定延遲30天執(zhí)行

3. 安進(jìn)專利布局

專利爭(zhēng)端涉及PCSK9結(jié)合表位的保護(hù)而非傳統(tǒng)的抗體結(jié)構(gòu)

此次涉及爭(zhēng)端的三項(xiàng)專利US8563698，US8829165和US8859741均來(lái)自于2009年2月26日安進(jìn)以WO2009026558通過(guò)PCT途徑全球申請(qǐng)，目前該母核專利在美國(guó)除此三項(xiàng)專利外還有9項(xiàng)授權(quán)專利，同時(shí)該母核專利目前在中國(guó)有三項(xiàng)正在申請(qǐng)中，僅有一項(xiàng)于2014年06月25日得到授權(quán)。這一系列專利主要對(duì)PCSK9抗體的序列、抗原表位和適應(yīng)癥等進(jìn)行了保護(hù)。
當(dāng)年Amgen在做PCSK9的抗體時(shí)候，用了全長(zhǎng)的蛋白去免疫小鼠或者去抗體庫(kù)篩選抗體，通過(guò)功能性篩選到了一些中和活性單抗。然后，將這些功能性單抗的識(shí)別位點(diǎn)，通過(guò)共結(jié)晶給找了出來(lái)，然后申請(qǐng)了功能性表位氨基酸的專利。
專利在抗體領(lǐng)域占據(jù)很重要的地位，以往，抗體的專利主要涉及到其結(jié)構(gòu)序列及靶原結(jié)合位點(diǎn)的保護(hù)，安進(jìn)的專利則拓展至表位的保護(hù)，延伸了專利保護(hù)范圍，給后來(lái)者制造了專利障礙。若表位的保護(hù)成為一種潮流，可以預(yù)計(jì)以后市場(chǎng)上難以出現(xiàn)bio-too抗體（專利挑戰(zhàn)的難度可想而知），即使有也要借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)花費(fèi)很多功夫來(lái)避開(kāi)被保護(hù)的表位。
 
美迪西技術(shù)團(tuán)隊(duì)建立了成熟的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究平臺(tái)，作為國(guó)內(nèi)較早一批建立的基于蛋白質(zhì)晶體學(xué)結(jié)構(gòu)的新藥研發(fā)綜合服務(wù)平臺(tái)，已被上海市政府認(rèn)定為重要新藥研發(fā)平臺(tái)，有著超過(guò)10年的成熟研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，可以在抗體專利保護(hù)或是否侵權(quán)方面祝您一臂之力。

4. 編后記

 
賽諾菲/再生元與安進(jìn)的專利糾紛基本告一段落，雖然賽諾菲/再生元聲稱安進(jìn)的專利無(wú)效并進(jìn)行上訴，但劇情反轉(zhuǎn)的可能性不大。賽諾菲/再生元可出的牌可能只剩公眾利益了，但折中的方案是雙方達(dá)成和解，收取一定的賠償費(fèi)用及專利使用費(fèi)，最終結(jié)果一個(gè)月后見(jiàn)分曉。輝瑞的PCSK9抗體bococizumab三期完成后卻意外終止，除了免疫原性的原因之外可能也有專利侵權(quán)方面的考慮。

美迪西生物部副總監(jiān)王濤博士

王濤博士是美迪西結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)研究服務(wù)平臺(tái)的主要負(fù)責(zé)人，曾于2012年在德國(guó)馬普生物物理研究所Prof. Dr. Hartmut Michel（1988年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者）的實(shí)驗(yàn)室獲得生物化學(xué)博士學(xué)位，目前所做課題涉及可溶性蛋白以及膜蛋白。2004-2007年間，在中國(guó)科學(xué)上海生命科學(xué)研究院進(jìn)行碩士學(xué)習(xí)，期間，解析了2個(gè)可溶性功能蛋白的結(jié)構(gòu)。隨后，到德國(guó)馬普生物物理所從事膜蛋白功能與結(jié)構(gòu)的研究，系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了各種膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能的研究方法并喜獲了2個(gè)膜蛋白晶體，其中一個(gè)分辨率達(dá)到1.8 ?。2012年王濤博士加入美迪西，迄今為止，已表達(dá)純化了數(shù)百個(gè)蛋白，完成了近百個(gè)結(jié)構(gòu)解析。
 
Dr. Tao Wang obtained his Ph.D. inbiochemistry from Max-Planck-Institute for Biophysics, Germany. The projects hejoined are from functional soluble proteins to membrane proteins. He startedhis crystallography career from 2004. From 2004 to 2007 he studied in ShanghaiInstitutes of life Science, Chinese Academy of Science. During that time, hedetermined two functional protein structures. From 2007 to 2012 He joined Prof.Dr. Hartmut Michel’s lab and focused on the projects related the structure andfunction of membrane proteins. He got two membrane protein crystals and onediffracted to 1.8 ?. 2012，he joined in Medicilon. Untill now, he and his group purifiedhundreds of protein and solve hundred structure.
E-mail：twang@medicilon.con.cn