2018年已經(jīng)到來，我們不妨來預(yù)測一下在新的一年里有哪些藥物能夠笑傲市場，10大藥物幾乎都被抗腫瘤藥物或者自身免疫治療藥物所占據(jù)，我們從中或許能對未來藥物研發(fā)的方向以及藥物市場擴(kuò)展的策略有個更清晰的認(rèn)識。

10.Remicade 類克

Remicade，通用名英夫利西單抗，是一種人源和鼠源嵌合的TNFα單克隆抗體，用于自身免疫疾病的治療，適應(yīng)癥包括克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。歐洲專利已經(jīng)于2014年到期，已經(jīng)有多個生物仿制藥上市。其他市場份額也日益受到仿制藥市場的蠶食：2017年9月輝瑞向強(qiáng)生提起訴訟，稱后者與健康保險公司、醫(yī)院簽訂了一大批Remicade的“排他性合同”，具有明顯的反競爭性，并大大阻礙了輝瑞的生物仿制藥Inflectra的銷售；11月強(qiáng)生放棄了對三星Bioepis侵犯Remicade專利的訴訟，主要是因?yàn)樽罡叻ㄔ翰枚ā皩＠徽x舞”不能通過聯(lián)邦一級的命令強(qiáng)制執(zhí)行。面對生物仿制藥的競爭，強(qiáng)生方面也只得表示其2018年Remicade的防御計(jì)劃包括“努力留住現(xiàn)有的病人，同時推出有競爭性的價格”。2017年前三季度的銷量同比下降了24%，預(yù)測2018年銷售額60億美元。

9.Opdivo

Opdivo是BMS推出的抗PD-1靶向抗腫瘤藥物，是被各路人士看好的一款重磅藥物。從2014年以來它被批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥已經(jīng)多達(dá)8個，包括非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等常見的腫瘤，與此同時BMS還在進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，其適應(yīng)癥將不斷擴(kuò)大。Opdivo甚至能“染指“HIV治療領(lǐng)域：2017年12月權(quán)威癌癥雜志《Annals of Oncology》上的一篇文章指出用Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時，觀察到能夠躲避抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法攻擊的HIV細(xì)胞儲存“劇烈和持續(xù)下降”。當(dāng)然這只是其中的一個臨床現(xiàn)象，距離上市治療HIV感染還有相當(dāng)遙遠(yuǎn)的距離，Opdvio的主戰(zhàn)場還是抗腫瘤領(lǐng)域，目前Opdivo在與Keytruda的競爭中處于領(lǐng)先地位，2017年前三季度銷售額達(dá)到了35.9億美元，同比增加了45%。預(yù)測2018年銷售額62億美元。

8.Keytruda

Keytruda是默沙東推出的一款抗PD-1單克隆抗體，也是首個被FDA批準(zhǔn)上市的PD-1單抗，它是Opdivo的強(qiáng)有力的競爭對手，二者在PD-1抑制劑的市場上的競爭也頗有看點(diǎn)和富有戲劇性。雖然Keytruda比Opdivo提前2個月被FDA批準(zhǔn)上市，但是Opdivo后來居上，從2015年以來銷售額一直遙遙領(lǐng)先Keytruda，2017年前三季度為35.9億美元對25.1億美元。但是最近的一些消息卻讓人感覺Keytruda有可能實(shí)現(xiàn)再度逆轉(zhuǎn)，Keyturda的臨床研究不斷獲得成功，累計(jì)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥已經(jīng)達(dá)到了9個，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤，此外Keytruda還適用于所有帶MSI或dMMR的實(shí)體腫瘤患者。所有的這些消息讓人們對Keytruda的前景逐漸樂觀起來。2017年前三季度銷售額同比增加了173%，或許與Opdivo的競爭中它更有可能笑到最后，二者的勝負(fù)可能就在幾個臨床研究的成敗中分出。預(yù)測2018年銷售額65億美元。

7.Herceptin 赫賽汀

赫賽汀通用名曲妥單抗，是靶向于人表皮生長因子受體(HER2)的人源化單克隆抗體。HER受體通過感受外界的信號刺激促進(jìn)細(xì)胞的增殖，在相當(dāng)一部分的乳腺癌細(xì)胞中HER2是過表達(dá)的，這導(dǎo)致了癌細(xì)胞生長的失控。赫賽汀早在1998年就被FDA批準(zhǔn)上市，是最早的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽性彌散性乳腺癌的黃金標(biāo)準(zhǔn)。赫賽汀最近幾年的年銷售額一直維持在60億美元以上，但是最近開始受到生物仿制藥的沖擊，2017年7月FDA接受了安進(jìn)和梯瓦旗下兩種赫賽汀仿制藥的審批文件，而在此幾周之前Mylan和Biocon的Herceptin生物類似藥也獲得FDA推薦審批。11月羅氏向法院提起訴訟，狀告輝瑞公司開發(fā)的生物類似藥PF-05280014侵犯了赫賽汀設(shè)計(jì)的40多項(xiàng)專利。羅氏要求如果輝瑞公司在赫賽汀相關(guān)專利失效前上市，輝瑞應(yīng)向基因泰克支付補(bǔ)償費(fèi)用。赫賽汀的專利到期只是時間問題，屆時銷售額將受到仿制藥物較大的影響，預(yù)測2018年銷售額67億美元。

6.Rituxan 美羅華

美羅華是一種抗CD20單克隆抗體，適應(yīng)癥廣泛，包括血液腫瘤(非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等)和自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎等)這兩大塊，由于這兩類適應(yīng)癥的市場規(guī)模龐大，美羅華的銷量也水漲船高，腫瘤方面的銷售額最近幾年在55億美元以上，但市場已經(jīng)趨于成熟，增長空間有限，受仿制藥進(jìn)入的影響，歐洲市場銷售額逐年下滑。自身免疫疾病方面銷售額超過15億美元，2017年前三季度的增長超過了6%。雖然有仿制藥進(jìn)入市場，但此藥的銷售額似乎還沒有達(dá)到峰值，因?yàn)榱_氏方面不斷布局?jǐn)U大其適應(yīng)癥范圍，包括與新藥的聯(lián)合抗腫瘤治療組合，以及治療其他的自身免疫疾病都有多個臨床項(xiàng)目正在進(jìn)行中。預(yù)測2018年銷售額70億美元。

5.Eylea

2017年末國內(nèi)一款年銷售額超過10億人民幣的眼科藥因被曝光誤導(dǎo)消費(fèi)者而跌下神壇，但是這所謂的“神藥”銷售額與Eylea簡直不在一個數(shù)量級上，再生元的Eylea在2017年前三季度的銷售額超過了40億美元，約合250億人民幣，而且每年在以超過10%的速度增長，相對于前者不實(shí)的廣告轟炸，后者是有實(shí)實(shí)在在的效果。Eylea是一種血管內(nèi)皮生長因子(VEGR)單抗隆抗體，用于治療包括濕性年齡相關(guān)黃斑等多種眼科疾病。Eylea最初是由再生元開發(fā)的，它負(fù)責(zé)美國的銷售，而美國外的銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給拜耳，并收取50%的銷售提成，臨床研究顯示在治療濕性黃斑和中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞中，每兩月注射一次的Eylea和每月注射一次的Lucentis效果相當(dāng)，而且治療近視性脈絡(luò)膜炎以及糖尿病性黃斑水腫的效果相當(dāng)好。Eylea在2011年被批準(zhǔn)上市后使再生元這家年輕的公司迅速扭虧為盈，股票炙手可熱。預(yù)測2018年銷售額70億美元。

4.Avastin 阿瓦斯汀

羅氏的阿瓦斯汀是一種抗血管生成的藥物，它主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子的作用阻斷腫瘤，抑制腫瘤在體內(nèi)擴(kuò)散，增強(qiáng)化療療效。由于血管生成異常現(xiàn)象在幾乎所有的實(shí)體瘤中都存在，因此阿瓦斯汀的適應(yīng)癥非常廣泛，包括最常見的肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌等；它一直以來都是羅氏的抗腫瘤藥物三巨頭之一，而相對于赫賽汀和美羅華，阿瓦斯汀面對的生物仿制藥競爭相對較小，因此它的銷售額很可能還沒有達(dá)到峰值。未來幾年可能受到仿制藥物的競爭如安進(jìn)/艾爾建的ABP 215；輝瑞的PF-06439535，這二者都至少已經(jīng)完成了臨床研究，不知羅氏如何來通過專利保衛(wèi)戰(zhàn)來維持其銷售。預(yù)測2018年銷售額72億美元。

3.Enbrel 恩利

Enbrel (依那西普/etanercept)也是一種靶向于TNFα的生物制品，為重組DNA融合蛋白藥物，此重組DNA將TNFα受體的基因同IgG1抗體的穩(wěn)定端基因聯(lián)合。這種融合蛋白可以有效的阻止TNFα與其抗體的結(jié)合，增強(qiáng)其同靶點(diǎn)結(jié)合的特異性。其適應(yīng)癥為5大塊：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、斑塊型銀屑病(PsO)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)。Enbrel的全球市場由Amgen、Pfizer和Takeda共同負(fù)責(zé)。其中，Amgen負(fù)責(zé)美國市場，占比59%；Pfizer則負(fù)責(zé)除美國和日本之外其它地區(qū)的市場，占比37%。Takeda負(fù)責(zé)日本市場，占比最小，僅為4%，Enbrel在歐洲的在2015年到期，現(xiàn)在已經(jīng)有仿制藥上市，即Samsung Bioepis的Benepali，其2016年1月獲EMA批準(zhǔn)。Enbrel在美國的專利要到2028年才過期，由于它銷售額的6成左右都來自于美國市場，因此預(yù)計(jì)它在今后幾年的銷售額雖然會有下滑但應(yīng)該仍能保持在年銷售額70億以上的水平，預(yù)計(jì)2018年銷售額75億美元。

2.Revlimid 來那度胺

來那度胺是新基(Celgene)開發(fā)的新一代抗腫瘤藥，Revlimid最初獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的二線治療，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療，同時其他適應(yīng)癥范圍不斷擴(kuò)大，包括骨髓增生異常綜合癥，復(fù)發(fā)或者難治的套細(xì)胞淋巴瘤，至少接受過兩次治療的套細(xì)胞淋巴瘤，彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤，造血干細(xì)胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等。此藥的開發(fā)過程還有一段故事可以敘述：它是上世紀(jì)50年代臭名昭著的沙立度胺(反應(yīng)停)改造而來的，沙立度胺曾經(jīng)引發(fā)了超過1萬例的畸形兒“海豹肢兒”的誕生，被禁用了40年之久，但是上世紀(jì)末人們發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效，經(jīng)過進(jìn)一步的藥物改造和臨床研究，就催生了如今這款重磅藥物。在生物藥大行其道的今天，來那度胺作為一種小分子藥物還能在最暢銷榜上處于前列，這更增加其傳奇色彩，此藥在未來幾年內(nèi)都不會受到仿制藥競爭的問題，其歐洲專利2024年到期，而美國更是到2027年才到期。因此它的銷售額將繼續(xù)不斷上升，2017年前三季度已經(jīng)達(dá)到60億美元，預(yù)計(jì)2018年銷售額將超過90億美元。

1.Humira修美樂

修美樂通用名阿達(dá)木單抗，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個全人源化抗體，它是抗TNFα的抗體，直接結(jié)合于TNFα，阻止其與TNF受體的結(jié)合從而抑制了TNFα引發(fā)的炎癥反應(yīng)。從2012年以來一直是全球的藥物銷售冠軍，2013年成為第一個銷售額超過百億美元的生物藥。有如此高的銷售額不難想象Humira必將是其他藥企仿制的焦點(diǎn)對象，但是2017年Humira在專利糾纏方面打了幾場漂亮的勝仗，2017年9月，AbbVie與Amgen就Humira仿制藥的專利侵權(quán)訴訟達(dá)成和解，前者給予后者的Amjevitao非獨(dú)家專利許可授權(quán)，該授權(quán)在歐盟大多數(shù)國家自2018年10月16日起生效，而在美國市場自2023年1月31日起才生效，同時需向AbbVie支付基于Amjevita銷售額的版稅。同樣的勃林格殷格翰的仿制藥Cyltezo雖然在2017年8月獲得FDA批準(zhǔn)，但由于AbbVie提請了專利訴訟，此藥一直沒能在美國上市，Amgen承認(rèn)AbbVie的專利權(quán)將使得天平進(jìn)一步向AbbVie方向傾斜，Humira仿制藥的腳步將進(jìn)一步被推遲。艾伯維方面稱有信心通過法律手段在2022年之前將修美樂的仿制品拒之門外。另一方面更重要的是，艾伯維始終沒有停止關(guān)于修美樂的研究步伐，不斷擴(kuò)展適應(yīng)癥范圍，同時進(jìn)入包括中國在內(nèi)的新的市場。2017年前三季度銷售額超過了135億美元，預(yù)測2017年銷售額將達(dá)到180億美元，2018年將成為全球首個年銷售額超過200億美元的藥物。

附表