癌癥免疫療法就是通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法，包括單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等。近幾年，癌癥免疫療法的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。癌癥免疫療法由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度最重要的科學(xué)突破。

不過，癌癥免疫療法僅對(duì)部分患者有效果。近年來，科學(xué)家們先后發(fā)現(xiàn)很多因素影響癌癥免疫治療效果，比如腸道細(xì)菌的組成；樹突細(xì)胞的抗原呈遞能力；T細(xì)胞的增殖能力；特定的免疫細(xì)胞類型，如骨髓衍生性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、天然T細(xì)胞和CD14+CD16-HLA-DRHi免疫細(xì)胞；染色質(zhì)重塑復(fù)合物缺乏；HLA基因型；等等。基于此，小編針對(duì)這方面近年來取得的進(jìn)展，進(jìn)行一番梳理，以饗讀者。

1、利用模擬抗原呈遞細(xì)胞的生物材料支架促進(jìn)T細(xì)胞高效增殖

doi:doi:10.1038/nbt.4047

免疫學(xué)家和腫瘤學(xué)家正在利用過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移技術(shù)，操縱人體的免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥和其他疾病。在正常的免疫反應(yīng)中，一種被稱作T細(xì)胞的白細(xì)胞經(jīng)另一種被稱作抗原呈遞細(xì)胞（APC）的免疫細(xì)胞的指導(dǎo)后擴(kuò)大它們的數(shù)量，并且保持存活。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移程序正是在培養(yǎng)皿中模擬這一過程，即從患者身上取出T細(xì)胞，讓它們繁殖，有時(shí)對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，然后將它們移植回患者體內(nèi)，這樣它們就能夠找到并殺死癌細(xì)胞。然而，這些程序通常需要數(shù)周的時(shí)間才能產(chǎn)生大批量的治療性T細(xì)胞，其中這些T細(xì)胞的數(shù)量是非常龐大的，而且它們的活性要足以消除它們的靶細(xì)胞。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，由美國(guó)哈佛大學(xué)懷斯生物啟發(fā)工程研究所和約翰-保爾森工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的David Mooney教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種基于替代材料的T細(xì)胞擴(kuò)增方法，這可能幫助克服這些障礙。利用一種模擬APC的生物材料支架，這些研究人員實(shí)現(xiàn)了比現(xiàn)有方法更好地促進(jìn)小鼠和人類原代T細(xì)胞增殖；并且他們?cè)诮?jīng)過表達(dá)嵌合抗原受體的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療的小鼠淋巴瘤模型中證實(shí)了這種方法的潛力，其中這些CAR-T細(xì)胞經(jīng)過基因改造后靶向破壞淋巴瘤細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月15日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”。

為了設(shè)計(jì)一種模擬APC的支架，這些研究人員首先將白細(xì)胞介素2（IL-2）---一種由APC產(chǎn)生的因子，能夠延長(zhǎng)相關(guān)的T細(xì)胞存活---裝載在微小的介孔硅棒（mesoporous silica rods, MSR）中。他們隨后利用形成薄薄的類似于APC的外膜的支撐性脂質(zhì)雙層（SLB）的脂質(zhì)包被MSR，接著利用一對(duì)激活T細(xì)胞的抗體對(duì)這種支撐性脂質(zhì)雙層進(jìn)行功能化處理，這樣這些抗體在脂質(zhì)層中移動(dòng)并且能夠結(jié)合T細(xì)胞表面上的受體/輔助受體分子。在培養(yǎng)基中，三維支架通過MSR沉降和隨機(jī)堆積而自發(fā)形成，并且產(chǎn)生足夠大的孔從而允許T細(xì)胞進(jìn)入、移動(dòng)和聚集，從而提供讓它們?cè)鲋车男盘?hào)。

在進(jìn)行一系列的并行比較中，Mooney團(tuán)隊(duì)證實(shí)模擬APC的支架的性能優(yōu)于商業(yè)上可獲得的增殖珠（Dynabeads），這些增殖珠當(dāng)前用于臨床過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移方法中。論文第二作者、Mooney 實(shí)驗(yàn)室研究生David Zhang 說，“在單劑量注射中，APC模擬支架導(dǎo)致小鼠和人類的原代T細(xì)胞增殖增加了2～10倍。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，APC模擬支架能夠讓我們調(diào)整在想要的免疫反應(yīng)中發(fā)揮不同作用的T細(xì)胞亞群的比例，在未來這可能會(huì)增加它們的功能。”

2.抗原呈遞細(xì)胞中的PD-L1表達(dá)或可預(yù)測(cè)哪些患者受益于癌癥免疫治療

doi:10.1172/JCI96113

在一項(xiàng)新的研究中，Zou和同事們針對(duì)這個(gè)問題提供一個(gè)重要的線索。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月16月在線發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為“Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression”。
這些研究人員研究了患有結(jié)腸癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌的小鼠，以便理解蛋白PD-L1的表達(dá)如何影響對(duì)PD-L1阻斷作出的反應(yīng)。這是免疫治療藥物的關(guān)鍵靶標(biāo)。他們發(fā)現(xiàn)了抗原呈遞細(xì)胞---在腫瘤微環(huán)境和附近的淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞---中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員研究了來自接受免疫療法治療的黑色素瘤和卵巢癌患者的組織樣本。在這兩種癌癥中，他們發(fā)現(xiàn)表達(dá)PD-L1的抗原呈遞細(xì)胞所占的比例與對(duì)治療作出的客觀臨床反應(yīng)之間存在著關(guān)聯(lián)。

3.促進(jìn)癌癥治療的新型免疫療法

doi:10.1038/nmeth.4579

最近，來自EPFL的研究者們構(gòu)建出了一種新的分子，該分子能夠幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別以及殺傷腫瘤細(xì)胞。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Nature Methods》雜志上。

來自EPFL的研究者們?cè)O(shè)計(jì)出了人工的受體分子EVIR（extracellular vesicle-internalizing receptors），這一設(shè)計(jì)能夠確保樹突狀細(xì)胞選擇性地捕獲符合患者體內(nèi)實(shí)際情況的抗原分子。首先通過吧EVIR嵌入到樹突狀細(xì)胞中，讓其識(shí)別'外泌體'中的蛋白質(zhì)。

通過成像的手段，作者發(fā)現(xiàn)EVIR能夠促進(jìn)腫瘤抗原從外泌體表面向樹突狀細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)。基于上述結(jié)果，作者認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)為設(shè)計(jì)更為高效的腫瘤免疫療法提供了新的方向。

4.新型免疫療法增強(qiáng)人體殺死癌細(xì)胞的能力

doi:10.1016/j.cell.2017.12.026

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的研究人員報(bào)道了一個(gè)避開癌癥的保護(hù)性屏障而使得免疫細(xì)胞更容易完成它們的工作的方法。這種方法著重關(guān)注被稱作骨髓衍生性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的免疫細(xì)胞，并且似乎能夠破壞小鼠中的多種不同的癌癥類型。再者，來自這種治療方法的首個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果揭示出它有效地激活殺死癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月11日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer”。

當(dāng)這些研究人員發(fā)現(xiàn)了激活A(yù)poE表達(dá)的藥物在那些具有健康免疫系統(tǒng)的小鼠中比在那些沒有健康免疫系統(tǒng)的小鼠中能夠更加有效時(shí)，事情就開始變得更加有趣了。除了抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用之外，這些藥物似乎通過降低這些小鼠中的MDSC水平來影響免疫反應(yīng)，并因此激活抗腫瘤的T細(xì)胞，隨后這些T細(xì)胞能夠破壞癌癥。論文第一作者、Sohail Tavazoie實(shí)驗(yàn)室訪問科學(xué)家Masoud Tavazoie說，“這些發(fā)現(xiàn)提示著激活A(yù)poE通路可能增強(qiáng)抵抗癌癥的免疫反應(yīng)?！?br /> 在當(dāng)前的這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員給予患有不同類型癌癥的小鼠一種被稱作RGX-104的化合物，其中已知這種化合物誘導(dǎo)身體產(chǎn)生ApoE。經(jīng)證實(shí)這種化合物高效地抵抗多種腫瘤類型，特別是肺癌、腎癌、卵巢癌和乳腺癌，以及黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。它殺死了這些小鼠中的MDSC，而且他們證實(shí)殺死這些細(xì)胞允許其他的免疫細(xì)胞進(jìn)入和摧毀癌癥。

5、特定腸道共生細(xì)菌能夠提高癌癥免疫療法的治療成功率

doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946

基于抗PD-1抗體的免疫療法已經(jīng)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生重大影響，但是僅讓一部分患者受益。導(dǎo)致不同患者之間出現(xiàn)不同治療反應(yīng)的一個(gè)原因可能是患者的不同的微生物組組成。在臨床前小鼠模型中已經(jīng)證實(shí)，微生物組組成影響抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫治療的療效。Vyara Matson等人通過將針對(duì)選定細(xì)菌的16S核糖體RNA基因測(cè)序、宏基因組鳥槍法測(cè)序和定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)整合在一起，分析了來自接受免疫療法之前的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的基準(zhǔn)糞便樣品。這些作者們觀察到共生微生物組成與臨床反應(yīng)之間存在著顯著的關(guān)聯(lián)性。在對(duì)免疫療法作出反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中更為豐富的細(xì)菌物種包括長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）。將來自對(duì)免疫療法作出反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的糞便材料移植到無菌小鼠中能夠更好地控制腫瘤、增強(qiáng)T細(xì)胞功能和實(shí)現(xiàn)更大的抗PD-L1抗體藥物的療效。這些的研究結(jié)果提示著共生微生物組（commensal microbiome）可能對(duì)人類癌癥患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生著重要的影響。

6.腸道細(xì)菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果

doi:10.1126/science.aan3706; doi:10.1126/science.aar2946

在一項(xiàng)新的研究中，來自法國(guó)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者，其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時(shí)，接受了抗生素治療 。他們發(fā)現(xiàn)這些接受抗生素治療的患者對(duì)這種免疫治療藥物產(chǎn)生原發(fā)耐藥性，很快就出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果：抗生素抑制這種免疫治療藥物給晚期癌癥患者帶來的臨床益處，而且這種原發(fā)性耐藥是由于異常的腸道微生物組組成導(dǎo)致的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

為了尋找其中的因果機(jī)制，這些研究人員對(duì)這種免疫療法作出反應(yīng)的癌癥患者和未作出反應(yīng)的癌癥患者的腸道微生物組進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細(xì)菌的 相對(duì)豐度與癌癥患者對(duì)這種免疫療法作出的臨床反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。在此之前，人們已發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌具有預(yù)防肥胖和糖尿病的作用。在這項(xiàng)新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)它能夠增強(qiáng)這種免疫療法的效果。 隨后，這些研究人員將來自對(duì)這種免疫療法作出反應(yīng)的癌癥患者和未作出反應(yīng)的癌癥患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)那些接受來自對(duì)這種免疫療法作 出反應(yīng)的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠對(duì)這種免疫療法作出的反應(yīng)得到更好的改善。此外，那些接受未作出反應(yīng)的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細(xì)菌補(bǔ)充劑后也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細(xì)胞招募到腫瘤床中，以一種依賴于IL-12的方式恢復(fù)對(duì)這種免疫療法作出的反應(yīng)。這些結(jié)果再次表明腸道微生物組調(diào)節(jié)著癌癥免疫療法的效果。

7.腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)黑色素瘤對(duì)免疫療法作出的反應(yīng)

doi:10.1126/science.aan4236; doi:10.1126/science.aar2946

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報(bào)道生活在人腸道中的細(xì)菌能夠如何影響癌癥對(duì)免疫療法作出的反應(yīng)，這為改進(jìn)治療的研究開辟新的途徑。相關(guān)研究結(jié)果 于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通過分析轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 糞便樣品來評(píng)估這些患者的腸道微生物組，這些研究人員發(fā)現(xiàn)如果這些患者含有更加多樣化的腸道細(xì)菌群體或者大量的某些細(xì)菌，那么他們接受抗PD1免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間 內(nèi)控制他們的疾病。

免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物會(huì)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞，從而讓大約25%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應(yīng)并不總是持久的。為了評(píng)估腸道微生物組的影響，Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是來自臉頰內(nèi)的組織樣品，而抗PD1免疫治療阻斷T細(xì)胞表面上的對(duì)免疫系統(tǒng)起著抑制作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測(cè)序和全基因組測(cè)序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。

結(jié)果表明對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者（腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細(xì)胞的循環(huán)T細(xì)胞。那些具有更高擬 桿菌水平的患者具有更高水平的循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源抑制性細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells）和減弱的細(xì)胞因子反應(yīng)，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

最后，這些研究人員通過糞便微生物組移植（fecal microbiome transplant, FMT）將來自對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者和不作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長(zhǎng)和更高水平的有益T細(xì)胞和更低水平的免疫抑制性細(xì)胞。當(dāng)接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療時(shí)，它們也具有更好的治療結(jié)果 。

8.揭示出黑色素瘤抵抗免疫治療之謎

doi:10.1126/science.aao1710

癌癥科學(xué)家面臨的一個(gè)緊迫的問題就是為什么免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果，但對(duì)大多數(shù)患者是沒有效果的。如今，來自美國(guó)達(dá)納-法伯癌癥研究所的兩個(gè)研究小組獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中的一種影響著它們是否對(duì)被稱作免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗力或作出反應(yīng)的遺傳機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)揭示出潛在的新型藥物靶標(biāo)，并且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌癥類型。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月4日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

這個(gè)研究小組都發(fā)現(xiàn)了對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抵抗作用受到一組調(diào)節(jié)著DNA在細(xì)胞中如何包裝的蛋白發(fā)生的變化的嚴(yán)格控制。這組被稱作染色質(zhì)重塑復(fù)合物的蛋白是SWI/SNF；它的組分是不同的基因編碼著的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打開緊密纏繞的DNA片段，這就使得它的藍(lán)圖能夠被細(xì)胞讀取，從而激活某些基因表達(dá)。他們鑒定出SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型參與抵抗免疫T細(xì)胞的殺傷作用。

當(dāng)PBRM1基因在實(shí)驗(yàn)中被敲除時(shí)，這些黑色素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ變得更加敏感，并且作為應(yīng)答，產(chǎn)生招募更多的抵抗腫瘤的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤中的信號(hào)分子。據(jù)這些研究人員所稱，PBAF復(fù)合物中的另外兩個(gè)基因ARID2和BRD7也在一些癌癥中發(fā)生突變，而且這些癌癥，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出更好的反應(yīng)。

9.揭示轉(zhuǎn)移性腎癌抵抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療機(jī)制

doi:10.1126/science.aan5951

對(duì)于癌癥科學(xué)家來說，一個(gè)迫切的問題就是為什么免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果，但對(duì)大多數(shù)患者是沒有效果的。如今，來自美國(guó)達(dá)納-法伯癌癥研究所的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中的一種影響著它們是否對(duì)被稱作免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗力或作出反應(yīng)的遺傳機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)揭示出潛在的新型藥物靶標(biāo)，并且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌癥類型。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月4日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。

由Van Allen和Choueiri領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組尋求解釋為何一些患有轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者從阻斷PD-1檢查點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲得臨床益處，有時(shí)甚至是持久的臨床益處，而其他的患者則不會(huì)如此。

為了尋找ccRCC腫瘤中的影響免疫治療反應(yīng)或抵抗性的其他特征，這些研究人員利用全外顯子組DNA測(cè)序技術(shù)分析了在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武單抗（nivolumab）治療的35名ccRCC患者的腫瘤樣品。他們也分析了另一組63名接受類似藥物治療的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者的樣品。

當(dāng)對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和細(xì)化時(shí)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)受益于這種免疫治療藥物且具有更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期的患者是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。（大約41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。這個(gè)基因編碼蛋白BAF 180，該蛋白是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF的PBAF亞型的一個(gè)亞基。PBRM1基因功能喪失導(dǎo)致ccRCC癌細(xì)胞增加表達(dá)其他的基因，包括參與免疫系統(tǒng)激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

10.患者HLA基因型影響免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的療效

doi:10.1126/science.aao4572

被稱作免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor）的新藥能夠恢復(fù)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別，從而導(dǎo)致對(duì)許多癌癥類型產(chǎn)生顯著的反應(yīng)。但不是每名患者都會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)赫伯特-歐文綜合癌癥中心和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員一直試圖理解其中的原因，最終發(fā)現(xiàn)患者自身的基因如何能夠在對(duì)免疫治療藥物作出的反應(yīng)中發(fā)揮著作用。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。論文通信作者為紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Naiyer Rizvi博士和哥倫比亞大學(xué)赫伯特-歐文綜合癌癥中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因?qū)儆谌税准?xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)，即一種編碼著免疫系統(tǒng)用來識(shí)別哪些細(xì)胞屬于自身哪些細(xì)胞不屬于自身的蛋白的基因復(fù)合體。HLA基因具有很多可能的變異，從而允許每個(gè)人的免疫系統(tǒng)對(duì)各種各樣的外來入侵者作出反應(yīng)。HLA系統(tǒng)將病毒或腫瘤的片段帶到細(xì)胞的表面上，從而使得該細(xì)胞能夠被免疫系統(tǒng)破壞。

這項(xiàng)新的研究探究了1535名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者，并發(fā)現(xiàn)具有更多的HLA基因版本（即具有更大的HLA基因多樣性）對(duì)這種治療更好地作出反應(yīng)。

這項(xiàng)研究也證實(shí)具有較低的HLA多樣性和較少的腫瘤突變的癌癥患者并不那么好地對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出反應(yīng)。Rizvi博士和Chan博士之前一起證實(shí)細(xì)胞遭受損傷的程度和類型與對(duì)這些藥物作出的反應(yīng)存在著關(guān)聯(lián)（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而這項(xiàng)新的研究則將患者的HLA與腫瘤遺傳密碼關(guān)聯(lián)在一起。

11.罕見免疫細(xì)胞影響癌癥免疫治療效果

doi:10.1126/sciimmunol.aan4631

天然T細(xì)胞在癌癥發(fā)生過程中的功能并不清楚，部分原因是由于效應(yīng)T細(xì)胞能夠直接調(diào)控腫瘤免疫反應(yīng)的進(jìn)程，因此研究者們將更多的精力放在后者上面，此外，天然T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的比例很少。

在最近這項(xiàng)發(fā)表在《science Immunology》雜志上的一篇文章中，作者等人發(fā)現(xiàn)腫瘤的代謝過程會(huì)影響天然T細(xì)胞的活性。腫瘤細(xì)胞往往需要大量的葡萄糖，而葡萄糖的代謝會(huì)產(chǎn)生乳糖。乳糖對(duì)于天然T細(xì)胞的功能具有負(fù)面的租用。一旦乳糖水平過高，T細(xì)胞將會(huì)受到嚴(yán)重的損傷，甚至導(dǎo)致死亡。

目前，預(yù)測(cè)癌癥免疫治療效果的研究重點(diǎn)都在記憶T細(xì)胞以及效應(yīng)T細(xì)胞上，而這一新型的研究在提供了另外的可能。

12.特定免疫細(xì)胞活性能夠限制免疫療法的效果

doi:10.1038/ni.3868

最近，研究者們發(fā)現(xiàn)了一類關(guān)鍵免疫細(xì)胞的特殊功能，或許能夠解釋癌癥免疫療法的局限性。

Treg細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中起著抑制免疫反應(yīng)活性的作用。在正常情況下，T細(xì)胞能夠抵抗外界侵染，而在任務(wù)完成之后，Treg細(xì)胞則會(huì)釋放信號(hào)終止免疫反應(yīng)。癌癥的免疫治療是通過提高免疫系統(tǒng)的活性來抵抗癌癥，而Treg抑制免疫細(xì)胞的活性則能夠限制癌癥免疫療法的效果。然而，臨床試驗(yàn)表明單純地清除體內(nèi)的Treg細(xì)胞并沒有增強(qiáng)癌癥免疫療法的效果，而其中的原因而并不清楚。

根據(jù)最近發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上的一篇文章，作者認(rèn)為清除Treg細(xì)胞并不等于阻止了它們所有的抑制活性。當(dāng)Treg細(xì)胞死亡的時(shí)候，它們不僅不會(huì)失效，而且會(huì)變得更加有抑制能力，因此細(xì)胞死亡后整個(gè)免疫抑制的機(jī)器仍在運(yùn)轉(zhuǎn)。

而最近這項(xiàng)研究則表明，當(dāng)Treg細(xì)胞死亡之后，他們?nèi)詴?huì)釋放出大量的小分子代謝產(chǎn)物 ATP，常規(guī)情況下ATP能夠幫助機(jī)體供能，而死亡后的Treg細(xì)胞則會(huì)快速地將ATP轉(zhuǎn)化為腺嘌呤，腺嘌呤進(jìn)一步靶向T細(xì)胞表明的一類受體，進(jìn)而影響T細(xì)胞的正常功能。

13、腫瘤免疫治療有沒有效？看看這個(gè)標(biāo)記物就知道！

doi:10.1038/nm.4466

目前，免疫治療可以有效治療黑素瘤和肺癌，這種方法主要通過使用機(jī)體正常情況下用于檢測(cè)病原體和有害物質(zhì)的免疫系統(tǒng)的功能達(dá)到腫瘤靶向治療的目的。研究人員可以用特殊的抑制劑激活免疫細(xì)胞，使它們找出腫瘤細(xì)胞并清除它們。這種方式可以使原本很弱的免疫反應(yīng)爆發(fā)，甚至可以檢測(cè)和清除轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞。免疫治療可以控制50%的病人的腫瘤進(jìn)展，甚至可以治愈癌癥。 但是有一半的病人不但對(duì)免疫治療無反應(yīng)，還要遭受免疫治療帶來的副作用。來自蘇黎世大學(xué)和蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的一組研究人員使用了新方法以找出哪些病人可能對(duì)免疫治療產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)。研究人員現(xiàn)在可以找出血液中預(yù)測(cè)免疫治療是否有效的生物標(biāo)記物。

分析細(xì)胞之后，研究人員與瑞士生物信息研究所的研究人員一起分析了數(shù)據(jù)，以找出可以預(yù)測(cè)治療效果的分子模式。“令人驚訝的是，我們?cè)诿庖咧委熤熬陀^察到血液中存在微弱的抗癌免疫反應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)分子模式是CD14+CD16-HLA-DRHi免疫細(xì)胞，”Burkhard Becher說道。為了方便鑒定，生物標(biāo)記物應(yīng)該容易檢測(cè)，而事實(shí)上傳統(tǒng)的方法就可以在數(shù)秒內(nèi)分析超過30個(gè)人的血液樣品。