接棒青霉素抗菌重任，陰溝里發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，造就“重磅炸彈”

2015-07-07

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制藥行業(yè)在第二次世界大戰(zhàn)后，因?yàn)閼?zhàn)爭(zhēng)帶來(lái)的大量訂單成為最賺錢的行業(yè)之一，其中最成功的藥物就是挽救無(wú)數(shù)士兵生命的青霉素。

但是，幾乎在青霉素面向公眾推出的同時(shí)，尋找更好的抗生素的旅程就已開始。因?yàn)闆]有一種萬(wàn)能抗生素，包括青霉素，有些細(xì)菌對(duì)它有耐藥性，有些患者則對(duì)它過(guò)敏。如果沒有替補(bǔ)，依然會(huì)失去很多生命。

此時(shí)的青霉素已經(jīng)因?yàn)榇罅康氖褂贸霈F(xiàn)越來(lái)越多的耐藥性，市場(chǎng)急需新的抗菌藥物，而頭孢菌素的發(fā)現(xiàn)，使得新一代抗菌藥物的問(wèn)世成為可能。更加令人意外的是，頭孢類抗菌藥物開啟了一個(gè)抗生素的“黃金時(shí)代”。

來(lái)自水溝的“黃金”細(xì)菌

從青霉素開始，西方的科學(xué)家越來(lái)越意識(shí)到，自然界處處存在可能成為藥物的天然化合物，因此，科學(xué)家習(xí)慣于四處收集土壤樣本。

頭孢菌素的發(fā)現(xiàn)，是來(lái)自意大利撒丁島卡利亞里大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授約瑟佩·布洛祖，從撒丁島排污河中的頂頭孢霉菌中提取出來(lái)的。

二戰(zhàn)結(jié)束時(shí)，意大利許多城市因?yàn)樾l(wèi)生條件落后而發(fā)生了傷寒流行，但卡利亞里有一個(gè)地區(qū)，雖然人們?cè)谝粋€(gè)排污的河流中游泳并吃河里的生魚，卻少有生病者。布洛祖教授注意到了這一情況，他認(rèn)為河中可能有對(duì)抗病菌的物質(zhì)，并很可能是由河中的微生物產(chǎn)生。于是他用瓊脂糖培養(yǎng)基培養(yǎng)河水，得到了一種頂頭孢霉菌。

這些頂頭孢分會(huì)泌一種物質(zhì)，可以有效抵抗引致傷寒的傷寒桿菌。但這種物質(zhì)不穩(wěn)定，難以純化。經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，使用過(guò)濾、離心、提取（水、乙酰、丙酮等多種溶劑），最后得到了一種混合狀態(tài)的物質(zhì)。布洛祖把包含了有效物質(zhì)的混合物用于臨床試驗(yàn)，得到了令人振奮的結(jié)果，特別是對(duì)于葡萄球菌感染及傷寒有特效。

當(dāng)時(shí)的意大利在戰(zhàn)后百?gòu)U待興，沒有資金支持科研。幸運(yùn)的是，布洛祖把一份頭孢制劑和相關(guān)說(shuō)明送給了撒丁島上的盟軍軍醫(yī)布萊思·布魯克少校，希望能夠引起重視。布魯克少校咨詢了英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)，委員會(huì)中的一位學(xué)者推薦了錢恩的諾獎(jiǎng)伙伴兼同事弗洛里。

1948年7月，弗洛里收到了布魯克少校的信。作為諾貝爾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)的一員，當(dāng)時(shí)弗洛里和他的團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行篩選新型抗生素的研究，于是他立即聯(lián)系布洛祖得到了菌株，然后組織牛津大學(xué)的蓋·紐頓和愛德華·亞伯拉罕等人開始研究。

牛津讓頭孢不再蒙塵

研究足足進(jìn)行了6年，頭孢的研發(fā)過(guò)程和青霉素十分相似，在這一過(guò)程中，他們發(fā)現(xiàn)了三種頭孢類化合物：頭孢菌素P、N、C，其中頭孢菌素C引起了大家的興趣。1957年，本丹·凱利和在克里夫登的同事們得到了一種突變菌株，可以大量產(chǎn)生頭孢菌素C。

1959年，蓋·紐頓和愛德華·亞伯拉罕使用霍奇金博士發(fā)明的X射線晶體學(xué)方法，對(duì)新抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。然后他們就頭孢菌素C和頭孢菌素的核心結(jié)構(gòu)7-氨基頭孢烯酸（簡(jiǎn)稱7-ACA）申請(qǐng)了專利。

在這一研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)頭孢菌素的核心是7-氨基頭孢烯酸，是從頭孢菌素C中衍生出來(lái)，并已證實(shí)與青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。

之后，牛津大學(xué)研究人員進(jìn)一步從頂頭孢霉菌中制備出了具有優(yōu)良抗菌效用的對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的7-ACA。它對(duì)葡萄球菌的抗菌活性是頭孢菌素C的幾百倍。不過(guò)，這些都還停留在實(shí)驗(yàn)室的小量制備，要想成為藥品，必須能夠找到大規(guī)模生產(chǎn)的方法。

為了把頭孢菌素推向市場(chǎng)，牛津大學(xué)公開對(duì)外授權(quán)這一專利。一直致力于開發(fā)新一代抗生素的禮來(lái)、葛蘭素參與到這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中。

在獲得牛津大學(xué)授權(quán)之后，禮來(lái)制藥集中人力和資源，嘗試各種途徑，采取了化學(xué)裂解法來(lái)大量制取7-ACA。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不能僅生產(chǎn)7-ACA，他們必須全面對(duì)這一化合物進(jìn)行改造，開發(fā)出適合大量制取的頭孢菌素噻吩。終于，分批補(bǔ)料半連續(xù)發(fā)酵法誕生了。

這種新的化合物治療細(xì)菌感染性疾病極其有效，且副作用少、輕微。頭孢菌素能有效對(duì)抗置人于死地的葡萄球菌，包括對(duì)青霉素存在耐藥性的菌株。針對(duì)波士頓50位葡萄球菌感染者的研究結(jié)果是，每位患者均被治愈。

1964年，禮來(lái)公司推出第一種的頭孢噻吩，商品名Keflin。這時(shí)距布洛祖教授在地中海發(fā)現(xiàn)頂頭孢霉菌以來(lái)，已經(jīng)過(guò)去了差不多20年的時(shí)間。頭孢菌素類藥物頭孢噻吩首次在醫(yī)院亮相時(shí)，由于它不用像青霉素那樣要做皮試，使大家牢牢地記住了它。

葛蘭素研發(fā)的頭孢菌素Ⅱ也于同年上市，雖然一度因?yàn)榭梢约∽ⅰ⒀帩舛雀叩仍蚋軞g迎，但因不宜口服等因素，逐漸讓位，在今天主要作為獸藥用于動(dòng)物感染。

頭孢爆發(fā)抗生素黃金時(shí)代

隨著禮來(lái)成功上市了頭孢類抗生素，頭孢類藥物開啟了一個(gè)抗生素的黃金時(shí)代。隨后50多種頭孢類藥物陸續(xù)問(wèn)世，各大藥企紛紛云集頭孢類藥物的開發(fā)，由于抗菌藥物的藥物效果驗(yàn)證起來(lái)比較容易，因此，其“短平快”的研發(fā)過(guò)程使其成為眾多藥企的最愛。

在頭孢藥物開發(fā)的熱潮中，有兩大重磅藥物最值得關(guān)注，一個(gè)就是羅氏的羅氏芬，一個(gè)就是禮來(lái)開發(fā)的希刻勞。

第一代頭孢菌素類藥物的早期品種均為注射制劑，1967年，禮來(lái)公司開發(fā)出第一個(gè)可口服的頭孢菌素類藥物頭孢氨芐，隨后可口服的頭孢拉定和頭孢羥氨芐等也相繼問(wèn)世。

禮來(lái)公司因?yàn)樵诳咕幬锷系某晒Γ杆購(gòu)囊患倚∷帍S成長(zhǎng)為一家享譽(yù)世界的藥廠。隨后，禮來(lái)制藥相繼推出多種頭孢菌素制劑，其中1979年的第二代頭孢菌素產(chǎn)品希刻勞（頭孢克洛）成為世界上非常暢銷的口服抗生素之一。該藥1985年即取代頭孢氨芐成為當(dāng)年全球最暢銷的抗生素，并連續(xù)10個(gè)年度作為世界第一暢銷抗生素排名世界十大暢銷藥物行列，在醫(yī)生處方量與零售藥店銷售額方面均居世界抗菌藥物首位，成為名副其實(shí)的“重磅炸彈”藥物。

羅氏公司研發(fā)的頭孢曲松鈉，命名為羅氏芬，于1982年首先在瑞士上市，20世紀(jì)90年代初已在全球28個(gè)國(guó)家地區(qū)獲得注冊(cè)，是頭孢菌素類抗生素的發(fā)展史上的“里程碑”藥物，在其最輝煌的歲月里，銷售額高達(dá)10億美元。

而此前我們提到的，牛津大學(xué)的科學(xué)家蓋·紐頓和愛德華·亞伯拉罕通過(guò)專利許可費(fèi)，兩人得到了巨額的利潤(rùn)，而他們捐獻(xiàn)了大部分利潤(rùn)，設(shè)立多個(gè)基金會(huì)從事慈善工作。到20世紀(jì)末，牛津大學(xué)得到了他們3000萬(wàn)英鎊的捐贈(zèng)。頭孢菌素的專利許可費(fèi)用總計(jì)達(dá)到了驚人的1.5億英磅。

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