腫瘤免疫療法是近幾年來癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一，目前主要分為兩個(gè)分支：細(xì)胞治療免疫和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（ICB）。免疫檢查點(diǎn)分子是免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫、以及通過控制免疫應(yīng)答的時(shí)間和強(qiáng)度而使組織損傷最小化等至關(guān)重要。免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)于免疫細(xì)胞上，將抑制免疫細(xì)胞功能，使機(jī)體無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，腫瘤形成免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。

然而，令人遺憾的是，免疫治療并不是對每個(gè)人有效，只有一小部分人可以從中獲益（10%-40%,據(jù)文章中的數(shù)據(jù)），雖然研究人員們已經(jīng)明白這種療法與個(gè)體MHC的基因型有著一定的關(guān)系，但是根本原因卻尚不明晰。值得關(guān)注的是，在年輕和女性癌癥患者上， 免疫檢查點(diǎn)抑制療法療效甚微，甚至完全不起作用。

近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature Communications 雜志發(fā)表了題為：Strength of immune selection in tumors varies with sex and age的研究論文，發(fā)現(xiàn)了一些可以解釋“為什么年輕的女性患者對某些癌癥免疫治療的反應(yīng)特別低”的證據(jù)。

其實(shí)，在先前的一些研究中，已經(jīng)有一些證據(jù)累積證明免疫反應(yīng)存在二型性（dimorphism）。由于基因和激素水平的不同，在注射流感疫苗之后，女性的抗體免疫反應(yīng)是男性的兩倍并且擁有更多的CD4+ T細(xì)胞數(shù)。除此之外，女性也更易罹患自身免疫性疾病，表明免疫系統(tǒng)造成的疾病在性別當(dāng)中也表現(xiàn)出了不平衡。在800多免疫序列測試選擇中，HLA（人類白細(xì)胞抗原h(huán)uman leukocyte antigen）的傳播選擇以及CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)增都反映出了性別相關(guān)的差異。

不光在性別上，隨著年齡的增加，人體的免疫反應(yīng)也會隨之減弱。年輕人在大多數(shù)情況下具有更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，但這并不意味著癌癥免疫療法會對他們更有效。

在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)從美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的《癌癥基因組圖譜》中查閱了近1萬名癌癥患者的基因組信息，以及從國際癌癥基因組聯(lián)盟數(shù)據(jù)庫和已發(fā)表的研究中查閱了其他腫瘤類型的342名患者的基因組信息。

可呈遞的癌癥驅(qū)動基因更少

首先，研究人員通過對比MHC-1突變與沒有MHC-1的患者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)這些患者中PHBR-1和PHBR-2的分布沒有顯著差別。MHC呈遞的總體相似性表明，診斷時(shí)的性別和不同年齡的患者均具有大致相同的癌癥驅(qū)動基因突變，這意味著由特定等位基因組合產(chǎn)生的MHC呈遞的特異性不是引起ICB應(yīng)答率差異的機(jī)制。

因此，作者認(rèn)為差異可能是由于免疫選擇強(qiáng)度的差異所致，例如，具有較強(qiáng)免疫編輯能力的腫瘤應(yīng)保留較少的驅(qū)動突變，而這種突變可由患者自己的MHC分子呈現(xiàn)給T細(xì)胞。對于每個(gè)隊(duì)列中的性別和年齡特定組，我們比較了在患者腫瘤中RNA表達(dá)的驅(qū)動子突變的PHBR-I和PHBR-II的分布。性別和年齡組之間觀察到的癌癥驅(qū)動基因數(shù)量沒有顯著差異，在未觀察到癌癥驅(qū)動基因突變的病人組中，年輕女性患者的比例過高（費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)：I類：OR = 1.12，p < 0.12；  II類：OR = 1.28，p < 0.015）。我們注意到，這一組的甲狀腺癌病例過多，這是一種與低突變負(fù)擔(dān)相關(guān)的疾病，通常只有一個(gè)癌癥驅(qū)動基因突變。因此，我們對2900位獨(dú)特的患者進(jìn)行了針對性別的分析，并對3928位獨(dú)特的患者進(jìn)行了針對年齡的分析。

在整個(gè)癌癥人群中，女性因其MHC-I和MHC-II分子呈現(xiàn)驅(qū)動突變而處于顯著劣勢（PHBR得分較高）。年輕的患者也傾向于通過MHC-I和MHC-II分子表現(xiàn)出更差的驅(qū)動基因突變。值得注意的是，組之間PHBR的分布的變化發(fā)生在弱結(jié)合閾值附近。鑒于有限的體細(xì)胞突變會產(chǎn)生突變肽，而且并非所有突變體都是免疫原性的，因此這種微小的變化可能轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生對ICB產(chǎn)生宿主抗腫瘤反應(yīng)的機(jī)會明顯減少。

總而言之，這表明得分差異確實(shí)是由遺傳的MHC基因型與觀察到的突變的相互作用造成的。有趣的是，針對女性和年輕患者，映射到這些驅(qū)動子突變的RNA外顯子的突變特異性部分明顯更低，進(jìn)一步支持了免疫選擇中基于性別和年齡的差異強(qiáng)度。

突變信號不能解釋差異選擇

為了排除這種差異是由不同人群接觸的外界突變信號所導(dǎo)致的，作者將特定的突變分配給不同的誘變過程，從而可以探索不同性別和年齡的環(huán)境暴露差異。研究人員比較了每種腫瘤類型中突變信號的性別特異性發(fā)生率，僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)信號強(qiáng)度較弱但與性別顯著相關(guān)的實(shí)例。因此這表明環(huán)境暴露對免疫選擇對癌癥突變基因的性別特異性影響的影響非常低。此外，當(dāng)排除具有顯著特征差異的腫瘤類型（多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，GBM和肝肝細(xì)胞癌，LIHC）時(shí)，研究人員仍然觀察到性別和年齡相關(guān)的差異。此外，只有兩個(gè)特征與年齡相關(guān)，這兩個(gè)特征都與衰老相關(guān)聯(lián)。我們檢查了C> T和T> C突變，發(fā)現(xiàn)在診斷時(shí)這些類別中觀察到的癌癥驅(qū)動局因突變在年齡上分布廣泛。那么假使老年人的免疫選擇較弱，與其他突變相比，與年齡相關(guān)的突變則一定會表現(xiàn)得更好（PHBR得分較低）。相反，在所有可能的MHC-I和MHC-II等位基因中，C> T和T> C突變的表現(xiàn)比其他突變顯著更差（PHBR分?jǐn)?shù)略高）。因此，文章認(rèn)為 性別和年齡對免疫選擇的影響不太可能是由于環(huán)境暴露差異所導(dǎo)致的。

在非TCGA獨(dú)立人群中進(jìn)行驗(yàn)證

隨后，作者又尋求了從國際癌癥基因組協(xié)會（ICGC）數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的dbGaP研究和非TCGA樣本匯編的342名患者人群中對我們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證，并過濾以排除TCGA中未顯示的腫瘤類型。盡管相對于發(fā)現(xiàn)隊(duì)列而言，代表的腫瘤類型較少，但是這些患者在診斷時(shí)的性別和年齡方面各不相同，男性略多于女性，并且平均癌癥驅(qū)動基因突變數(shù)相似。在MHC-I和MHC-II中，年輕女性再次表現(xiàn)出比男性更嚴(yán)重的驅(qū)動突變（p < 0.001，p < 0.007）。

當(dāng)我們在關(guān)注腫瘤免疫療法突飛猛進(jìn)的新進(jìn)展，不斷開發(fā)新療法的同時(shí)，也要明白目前的療法還有很多機(jī)理可以進(jìn)行挖掘，從而使這些新興的生物療法更為我們所用，獲得更好的效果。我們對腫瘤和免疫系統(tǒng)之間的相互作用了解得越多，我們就能更好的針對每個(gè)人的情況定制個(gè)性化的治療方案。本文通過深入探究性別以及年齡與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效之間的關(guān)系，進(jìn)一步縮小了該療法的適用范圍，在腫瘤個(gè)性化的治療上又前進(jìn)了一步。

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