一般毒性試驗(yàn)指給實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行不同途徑、不同期限的染毒，綜合檢測各種毒性終點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)。與一般毒性試驗(yàn)容易混淆的是特殊毒性試驗(yàn)，特殊毒性試驗(yàn)指的是致突變、致癌、致畸的毒性試驗(yàn)。

一般毒性試驗(yàn)的意義

美迪西的一般毒性試驗(yàn)包括急性毒性試驗(yàn)、重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)（短期毒性試驗(yàn)）、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)。其中亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)也就是項(xiàng)目中常說的長期毒性試驗(yàn)。

一般毒性試驗(yàn)離不開實(shí)驗(yàn)動物的貢獻(xiàn)，非臨床實(shí)驗(yàn)動物的種屬分為嚙齒類（大鼠、小鼠、豚鼠、家兔）和非嚙齒類（狗、猴）。根據(jù)實(shí)驗(yàn)動物選擇的基本原則，實(shí)驗(yàn)動物最好滿足以下四點(diǎn)：毒性反應(yīng)與人最接近、易于飼養(yǎng)和操作、自然壽命不太長、經(jīng)濟(jì)并易于獲得。由于老鼠與人類的基因相似度高、且繁殖期短、環(huán)境適應(yīng)力強(qiáng)，是非臨床實(shí)驗(yàn)動物的首選。比較常見的實(shí)驗(yàn)老鼠品種有：大鼠中的Sprague-Dawley（SD）和Wistar，小鼠中的昆明種（KM）、ICR（美國癌癥研究所，Institute of Cancer Research）、NIH、BALB/C。

美迪西擁有符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的鼠房、犬房、猴房，能夠承接嚙齒類和非嚙齒類動物的非臨床一般毒性試驗(yàn)，曾與美國MPI合作，學(xué)習(xí)并繼承了MPI的質(zhì)量管理體系/SOP，實(shí)施全面的質(zhì)量控制措施，采用三級QC管理方式，應(yīng)用先進(jìn)的數(shù)據(jù)管理軟件系統(tǒng)，項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)豐富。

最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮膚和注射途徑。除了常見的PO、IV等給藥途徑。美迪西還建立了可以做噴霧劑藥物毒理試驗(yàn)的吸入給藥平臺、眼科給藥平臺、皮膚給藥平臺、舌下給藥平臺、幼齡動物評價(jià)平臺、抗體、疫苗、ADC、CAR-T細(xì)胞治療等生物創(chuàng)新藥的整合評價(jià)技術(shù)平臺。

細(xì)胞免疫治療藥物平臺

急性毒性試驗(yàn)

急性毒性是指實(shí)驗(yàn)動物一次或24小時(shí)內(nèi)多次接觸一定劑量試驗(yàn)品，在短期內(nèi)所產(chǎn)生的損害健康的作用和致死效應(yīng)，觀察指標(biāo)包括一般行為和外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。如果試驗(yàn)品的毒性低，一次最大染毒不足以充分了解急性毒性的作用，則會采用24小時(shí)內(nèi)多次染毒的手段，染毒次數(shù)不超過3次，每次間隔至少4小時(shí)。急性毒性的觀察時(shí)間不同于給藥時(shí)間那樣短，一般為14天，如果有必要甚至可以延長至14天以上。

急性毒性試驗(yàn)一般測定最大給藥量、最大無毒性反應(yīng)劑量、最大耐受量、致死量等反應(yīng)劑量，得到的結(jié)果有助于找到藥物的最佳使用濃度。近年來為了響應(yīng)國際上保護(hù)試驗(yàn)動物的號召，減少實(shí)驗(yàn)動物可以避免的痛苦，提出了以“優(yōu)化refinement、減少reduction、取代replacement”為中心思想的3R原則——急性毒性替代試驗(yàn)，通過優(yōu)化試驗(yàn)方法或者用組織模型替代動物模型的方式來減少實(shí)驗(yàn)動物的痛苦。

重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)

重復(fù)劑量毒性研究的主要目標(biāo)是表征在指定時(shí)間內(nèi)重復(fù)每日給藥或暴露于某種物質(zhì)而發(fā)生的不良毒理學(xué)影響，直到測試物種的預(yù)期壽命（在動物研究中通常為 3 周至 2 年）。

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)原則上至少應(yīng)設(shè)低、中、高 3個(gè)劑量組，以及1個(gè)溶媒（或輔料）對照組，必要時(shí)設(shè)立空白對照組和/或陽性對照組；高劑量原則上使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則上相當(dāng)或高于動物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量，中劑量應(yīng)結(jié)合毒性作用機(jī)制和特點(diǎn)在高劑量和低劑量之間設(shè)立，以考察毒性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

亞慢性毒性試驗(yàn)

亞慢性毒性是指實(shí)驗(yàn)動物連續(xù)多日接觸較大劑量的外來化合物所出現(xiàn)的中毒效應(yīng)。所謂較大劑量，是指小于急性LD50的劑量，試驗(yàn)周期一般為90天。亞慢性毒性試驗(yàn)的目的，主要是探討亞慢性毒性的閾劑量或閾濃度和在亞慢性試驗(yàn)期間未觀察到毒效應(yīng)的劑量水平，且為慢性試驗(yàn)尋找接觸劑量及觀察指標(biāo)。

亞慢性毒性其實(shí)遠(yuǎn)比人們想象得要更加常見。舉幾個(gè)歷史上有名的例子：拿破侖在滑鐵盧戰(zhàn)敗后被放逐囚禁后死去，法醫(yī)發(fā)現(xiàn)他的頭發(fā)中坤含量超過正常人的13倍，原來囚禁房間里的墻壁用的是含砒霜的墻紙，一代梟雄拿破侖就這樣死于慢性坤中毒。在幾百年前，用來化妝美白的鉛粉也是導(dǎo)致大量貴族中毒死亡的元兇。

這是亞慢性毒性的蓄積作用（accumulation），當(dāng)試驗(yàn)品連續(xù)、反復(fù)被攝入，且吸收總量超過代謝總量時(shí)，毒性就會在體內(nèi)逐漸增加，蓄積在血漿蛋白、脂肪組織、肝臟、腎臟、骨骼等器官內(nèi)，長期危害身體健康，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致死亡。

美迪西的藥物安全性評價(jià)可以開展涵蓋多毒性終點(diǎn)的系統(tǒng)評價(jià)服務(wù)，并擁有國際認(rèn)可的病理學(xué)研究支持我們的安全性評價(jià)研究。除研究試驗(yàn)外，美迪西的臨床前藥理及毒理研究團(tuán)隊(duì)配備有專業(yè)的SEND格式轉(zhuǎn)換團(tuán)隊(duì)，建立了在軟件、技術(shù)、規(guī)范、素質(zhì)等各方面全面成熟的SEND數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換平臺，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)地?cái)?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，為電子數(shù)據(jù)的提交提供良好環(huán)境。僅2020年，就已幫助客戶完成了14項(xiàng)SEND數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換項(xiàng)目，其中3個(gè)新藥項(xiàng)目已經(jīng)獲得了美國FDA的臨床許可。

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