PI3K (The phosphatidylinositol3-kinase)是PI3K-Akt-mTOR信號通路的重要組成部分，在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用。PI3K-Akt-mTOR信號通路的很多成員分子，都是癌癥、免疫等過程中的關(guān)鍵性藥物靶點。而靶向于PI3K信號通路中關(guān)鍵節(jié)點的不同類型的抑制劑目前正處于各自不同的臨床研究階段，用以治療人體惡性腫瘤。

PI3K靶點的概括及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K根據(jù)其結(jié)構(gòu)和底物的特異性不同可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入、最廣泛的亞型，其與腫瘤的關(guān)系也最為密切，已成為腫瘤治療的重要靶標。PI3KⅠ型為異源二聚體，由p85的一個調(diào)節(jié)亞基和一個催化亞基（分為四種結(jié)構(gòu)，即p110α，β，δ，γ）組成，其中調(diào)節(jié)亞基又含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，能與含有相應(yīng)結(jié)合位點的靶蛋白相作用。PI3Kα，β異構(gòu)體表達于多種組織中，δ亞型特異性表達于粒性白細胞中，PI3Kγ則在心血管系統(tǒng)的許多細胞中表達。

PI3K作為PI3K-Akt-mTOR信號通路的上游分子，其異常激活可引起一系列反應(yīng)。當(dāng)上游的G蛋白偶聯(lián)受體或酪氨酸激酶激活時，PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85被募集到質(zhì)膜附近，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化形成脂酰肌醇-3，4,5-,三磷酸（PIP3）^[1]；PIP3可與蛋白激酶B（AKT）的N端PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使AKT轉(zhuǎn)移至細胞膜上^[2]; 在3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）的協(xié)助下，PI3K通過使AKT蛋白上的絲氨酸磷酸化位點和蘇氨酸磷酸化位點磷酸化而使其激活^[3]。活化的AKT可以通過抑制糖原合成激酶3（GSK3）以穩(wěn)定細胞周期素D1從而調(diào)節(jié)細胞周期；也可通過抑制Bad（BCL2細胞死亡受體拮抗劑），對抗細胞凋亡^[4]；還可增加核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的轉(zhuǎn)錄活性，從而增加腫瘤細胞的運動能力，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。活化的AKT通過磷酸化作用激活mTOR、GSK3以及BCL-2等信號通路，從而對細胞生長和細胞周期具有非常重要的調(diào)節(jié)作用。

PI3K抑制劑的研究現(xiàn)狀

2017年9月14日，美國FDA加速批準Bayer Healthcare Pharmaceuticals的Aliqopa (Copanlisib)上市，用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤。Copanlisib是PI3K抑制劑，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ兩種激酶亞型，其療效也在臨床試驗中得到了驗證。在臨床試驗中，接受Copanlisib治療的患者，緩解率達到了59%，基于臨床試驗的出色數(shù)據(jù)，美國FDA曾授予這款新藥優(yōu)先審評資格。

2018年8月23日，諾華制藥宣布其關(guān)于BYL719的全球臨床3期試驗獲得了積極的結(jié)果，該項研究中YL719是一種有效的選擇性的PI3K-α抑制劑，用于治療乳腺癌。

GSK2126458（Omipalisib）目前處在臨床一期研究階段，用于治療特發(fā)性肺纖維化、實體瘤和淋巴瘤。GSK2126458是一種高選擇性，有效的PI3K抑制劑，可以抑制p110α/β/δ/γ，mTORC1/2的活性。

PQR-309處于臨床二期，用于治療淋巴瘤。其用于治療乳腺癌的研究處于臨床一期和二期，用于治療實體瘤的研究處于臨床一期。PQR309是PI3K抑制劑，抑制PKB和S6磷酸化。

GSK-2636771由葛蘭素史克研發(fā)，處于臨床二期，用于治療晚期實體瘤。其與恩扎魯胺聯(lián)合用藥用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的研究，處于臨床一期。GSK2636771是一種有效的、選擇性的、可口服的PI3K-β抑制劑。

PI3K的研最新研究進展

Nils Pemberton等人在最近發(fā)表的文章^[5]中提出化合物15具有優(yōu)良的亞型選擇性和良好的藥代動力學(xué)和體外安全性，作為PI3K-γ抑制劑有成藥的可能性，值得進一步的研究。

Side Shen等人^[6]設(shè)計并合成了一系列6-氨基吡啶基4-磺酰2-嗎啉嘧啶核類似物作為PI3K抑制劑進行研究。通過分析研究，成功得到化合物26，其表現(xiàn)出對PI3K-α，β，δ，γ都有較高的抑制作用，并有優(yōu)良的藥代動力學(xué)參數(shù)。

Tao Yu等人^[7]通過對一系列吡啶嘧啶酮衍生物的鑒定和先導(dǎo)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了化合物31，其為新型的高效雙靶點（PI3K/mTOR）抑制劑。化合物31對PI3K-α和mTOR有較高的酶活性，具有良好的藥代動力學(xué)特性。此外，化合物31在PC-3M腫瘤異種移植模型中顯示了較好療效。

治療呼吸道疾病，抑制劑如果通過吸入方式用藥可直接送達病變位置，能夠提高藥物的治療效果，并減少藥物的副作用。Montse Erra等^[8]發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化了LAS195319作為吸入式的PI3K-δ抑制劑用于治療嚴重的哮喘和慢性阻塞性肺病。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)異常激活是癌癥中最常見的改變之一，這使得我們努力開發(fā)針對PI3K的癌癥治療方法。在這項工作中，SongwenLin等人^[9]通過雜交和支架跳躍方法發(fā)現(xiàn)了一系列新的2-氨基-4-甲基喹唑啉衍生物，它們是高度有效的Ⅰ類PI3K抑制劑。先導(dǎo)物優(yōu)化產(chǎn)生了一些有前途的化合物(如，19,20,37和43)，具有顯著的抗腫瘤增殖活性。另外，與19和20相比，37和43在原位膠質(zhì)母細胞瘤異種移植模型中顯示出了更好的腦滲透和體內(nèi)療效。此外，SongwenLin等人還進行了初步的安全性評估，包括hERG通道抑制、AMES、CYP450抑制和單劑量毒性，以表征其毒理學(xué)特性。

隨著越來越多的PI3K抑制劑在臨床上取得突破性進展，開發(fā)新型小分子PIK3抑制劑已成為該領(lǐng)域的研究熱點，但PI3K抑制劑作為單藥或者聯(lián)合用藥的療效和安全性有待進一步的臨床驗證。從目前情況看，大部分PI3K抑制劑的治療效果還不能完全滿足臨床需求，長效PI3K抑制劑應(yīng)用于癌癥治療時對血糖調(diào)節(jié)、免疫功能等方面的影響仍有待進一步研究。而新型、高效、低毒的PI3K抑制劑的開發(fā)將會成為未來幾年該領(lǐng)域的研究進展。

參考文獻：

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9, Songwen Lin, Chunyang Wang,Ming Ji, Deyu Wu, Yuanhao Lv, Kehui Zhang, Yi Dong, Jing Jin, Jiajing Chen,Jingbo Zhang, Li Sheng, Yan Li, Xiaoguang Chen, and Heng Xu. Discovery andOptimization of 2-Amino-4-methylquinazoline Derivatives as Highly PotentPhosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Cancer Treatment. J. Med. Chem,2018, 61 (14), pp 6087–6109.