微粒制劑系指藥物或與適宜載體(一般為生物可降解材料)經過一定的分散包埋技術制得具有一定粒度(微米級或納米級)的微粒組成的固態、液態、半固態或氣態藥物制劑，具有改善藥物的穩定性、降低藥物不良反應、延緩藥物釋放、提高藥物靶向性等優良特性。隨著現代制劑技術的發展，微粒載體制劑已逐漸用于臨床，其給藥途徑包括外用、口服與注射。外用和口服微粒劑一般將有利于藥物對皮膚、黏膜等生物膜的滲透性，注射用微粒制劑一般具有緩釋、控釋或靶向作用，其中具有靶向作用的藥物制劑通常稱為靶向制劑。

    可注射性是注射用微粒制劑是否成功的主要因素，但目前很少有人關注改善給藥技術。微粒的大小范圍為1到1,000微米。皮下注入針頭是最容易的注射選擇，但對基于微粒的藥物輸送可能會帶來挑戰，因為注射完成后它們會阻塞或將顆粒留在注射器中。

    近日麻省理工大學的研究人員開發出一種計算模型，可以幫助改善注射類微粒制劑的可注射性并防止堵塞。該模型可以分析各種因素，包括顆粒的大小和形狀，以確定可注射性的最佳設計，該研究近日發表在《Science Advances》上。使用該模型，研究人員能夠成功注射的微粒的百分比增加了六倍。研究人員現在希望使用該模型來開發和測試可用于遞送癌癥免疫治療藥物的微粒以及其他潛在應用。

    皮下注射針頭堵塞形成的數值模型

    為了從數字角度了解設計參數（即粒徑，形狀，濃度，分布，針規和溶液粘度）對可注射性的影響，對裝有2毫升氯仿的3毫升模型注射器進行了計算模擬。這些模擬顯示，在注射器主體（針筒）中，最大流速幅度達到5.7 mm / s，在18G針頭中注射器尖端流速增加了近12倍（70.5 mm / s），在21G針頭中流速增加了近110倍（627 mm / s）。所得的壓力輪廓線還表明，注射器壁和柱塞承受的最高壓力值等于89 kPa。在進樣口（柱塞）處產生的壓力梯度是整個注射針系統中流動的驅動力，導致拋物線速度曲線在中心線達到最大值。表壓從柱塞處的最高值（89 kPa）降至通向大氣的針閥出口處的零。

    當使用水作為注射液時顆粒的重量克服了橫向阻力，整個顆粒團沉降導致可注射性為零。在所研究的范圍內，發現粘度對可注射性具有重大影響。與水相比，低粘度溶液[1％甲基纖維素（MC），μ= 0.37 Pa·s，入口速度為2.88 mm / s]的注入與水相比顯著增強了顆粒傳輸，在18G和21G針頭中流速分別提高了近50％和40％。

    研究人員在模型的背景下評估其他參數（即微粒濃度，形狀和大小）對可注射性的影響。溶液中顆粒濃度的增加降低了兩個針頭（18G和21G）的可注射性，小針頭的可注射性的降低值是大針頭的兩倍。同時研究發現只有在超過某個濃度閾值（即每個注射量從500到800個顆粒）后，增加顆粒濃度才有效。載有250和500顆粒的溶液的可注射性幾乎相同，載有800和1000的顆粒溶液的可注射性也幾乎相同。

    不同參數對可注射性影響的實驗研究

    研究人員通過對粘度、針規、顆粒形狀、粒度和顆粒濃度的分析觀察對可注射性的影響。對于針頭尺寸的影響觀察到類似的趨勢，因此減小針頭尺寸會降低可注射性。還觀察到在所研究的范圍內，增加顆粒濃度沒有統計學上的顯著影響。如模擬所預測的，顆粒形狀對可注射性沒有重大影響，這些趨勢在兩種注射器尺寸之間是一致的。

    接下來研究人員使用基于一般線性模型的ANOVA來確定每個設計因素對可注射性的相對重要性。粘度是基于DOE1的最重要參數，貢獻率高達90％（P<0.0001）。通過排除粘度作為變量并在DOE2中使用較窄的針頭，粒徑和針規成為了兩個主要設計因素（P <0.05），而顆粒濃度和形狀的影響則可以忽略不計。

    設計優化注射器幾何形狀以改善注射性

    研究人員試圖利用對微粒可注射性的理解來設計和測試針對增強微粒可注射性而優化的定制注射器設計。在詳細的設計步驟中，研究人員修改了注射器的典型幾何形狀，并在注射器尖端采用了噴嘴形的幾何形狀。該設計基于兩個相互連接的噴嘴幾何形狀，以增加整個注射器尖端每個噴嘴出口處的速度。結果發現兩個設計參數對微粒的傳輸產生了重大影響：注射器壁的傾斜度θ以及針筒與注射器出口之間的距離L。與對照組類似的3 ml BD注射器相比，優化的注射器設計在微粒可注射性方面提供了統計學上顯著的改善。定制注射器將平均注射能力提高了10％至36％，與商用注射器相比，尺寸更大的顆粒的注射能力有了更大的提高。

    在皮下注射中注射角度、流速和注射器位置都至關重要，所以體內注射微粒可能更具挑戰性。為了測試經過優化設計的注射器，研究人員在五種動物模型中進行了體內可注射性實驗，還根據數值結果評估了不同的注射策略，包括對注射前顆粒的初始分布進行了修改等。基于優化的注射器設計和改進的顆粒分布相結合的注射技術可提供最佳效果，并顯著提高PLGA1和PLGA2的可注射性。

    結果討論

    研究人員開發了一個多物理場有限元模型，該模型將注射溶液的CFD模型與固體微粒的運輸耦合在一起，使用該模型研究了影響微粒注射能力的重要設計參數并進行實驗以檢驗這些設計參數對可注射性的影響和意義。根據數值和實驗結果，研究人員提出了一種模型來預測使用皮下注射裝置成功注射的機會。

    研究結果進一步表明微粒大小將在確定可注射性中起主要作用。與較低濃度的大顆粒相比，注射大量的小顆粒會降低針頭堵塞的風險。并且只要保持微粒的最大尺寸，各種形態就可以基本上提供可比較的注射性。在研究的參數范圍內，發現溶液粘度是統計學上的主要因素，其次是粒度和針頭大小，在建議的范圍內增加粘度會增加可注射性，顆粒尺寸的增加和針頭尺寸的減小通常會降低可注射性。研究還發現在注射器的中心線中濃縮顆粒與柱塞有一些偏移可以改善可注射性。總而言之，研究藥物遞送微粒的研究人員只需將這些參數輸入模型中，即可預測其微粒的可注射性，從而節省了他們花時間來構建不同版本的微粒并進行實驗測試的時間，基于數值和實驗理解的設計框架有助于制造高性價比的量身定制的注射器以實現高可注射性。目前研究人員正在設計用于遞送癌癥免疫療法藥物的優化系統，該系統可以幫助刺激破壞腫瘤細胞的免疫反應，研究人員認為這些類型的微粒還可以用于運送各種疫苗或藥物，包括小分子藥物和生物制劑。

    該項研究成功的推動了微粒制劑的發展，美迪西在緩控釋制劑、微粒制劑以及蛋白質和多肽藥物制劑有豐富的研發經驗，并已有較多成熟產品移交給客戶。美迪西的制劑研發團隊是一支具有與國內外知名大中型企業合作成功的隊伍，提供涵蓋創新藥和仿制藥的一站式、系統化制劑研發服務，滿足客戶在不同研發階段的需求。美迪西不僅在傳統劑型的開發和研究上有著出色的表現，還擁有專業的難溶性創新藥技術平臺和專業的高端制劑技術平臺，如吸入給藥、眼用給藥、透皮給藥、緩控釋給藥和新型微粒系統給藥等平臺。美迪西會持續關注此項研究進展，希望可以為微粒給藥系統的研發助力。