【Nature】無懼細菌耐藥性的新型抗生素誕生了！
Wistar研究所的科學家發現了一種新型化合物，該化合物可以將直接殺滅泛耐藥細菌病原體的抗生素快速的與免疫反應相結合，以對抗抗菌素的耐藥性（AMR），這項研究近日發表在《Nature》上。
世界衛生組織（WHO）宣布AMR已成為全球危害人類十大公共威脅之一。據預測，到2050年，抗藥性感染每年可能將奪去1000萬人的生命，并給全球經濟造成上百萬億美元的負擔。對所有可用抗生素都具有抗藥性的細菌的數目正在增加，并且正在開發中的新藥也很少，因此迫切需要用于預防公共衛生危機的新型抗生素。研究人員采取了一種創新的，雙管齊下的策略來開發新的分子，這些分子可以殺死難以治療的感染，同時增強自然宿主的免疫反應。
細菌圖像 圖片提供：Wistar Institute
現有抗生素具有靶向細菌的基本功能，包括核酸和蛋白質合成，細胞膜的構建以及代謝途徑。但是，細菌可以通過使抗生素所針對的細菌靶位基因突變，滅活藥物或將其泵出而獲得耐藥性。研究人員認為利用免疫系統同時攻擊兩個不同方面的細菌會使它們很難產生抗藥性。
熒光顯微鏡染色顯示了DAIA處理對細菌活力的影響 圖片提供：Wistar Institute
研究人員們一直專注于探索對大多數細菌必不可少但在人類中卻不存在的代謝途徑，使其成為開發抗生素的理想靶標。該途徑稱為甲基D-赤蘚糖醇磷酸酯（MEP）或非甲羥戊酸途徑，負責類異戊二烯的生物合成，類異戊二烯是大多數致病細菌中細胞存活所需的分子。該實驗室研究主要專注于異戊二烯生物合成中必不可少的IspH酶，目的是阻斷這種途徑并殺死微生物。
研究人員使用計算機建模方法篩選了數百萬種化合物與酶結合的能力，并選擇了抑制IspH功能最有效的化合物作為藥物開發的起點。由于先前可用的IspH抑制劑無法穿透細菌細胞壁，因此多位資深科學家共同合作，鑒定并合成了能夠進入細菌內部的抑制劑分子的新IspH。
該團隊證明，在體外對包括抗生素在內的多種耐藥性細菌的臨床分離株進行體外測試時，IspH抑制劑比目前同類最佳抗生素對免疫系統的殺傷活性和特異性更高。在革蘭氏陰性細菌感染的臨床前模型中，IspH抑制劑的殺菌作用優于傳統的泛抗生素，并且顯示所有測試的化合物對人類細胞無毒害作用。
免疫激活是DAIA策略的第二道攻擊線。我們相信，這種創新的DAIA策略可能代表著世界上對抗AMR的潛在里程碑，在抗生素的直接殺傷能力和免疫系統的自然力量之間產生協同作用。
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