心律失常是指心臟沖動(dòng)的頻率、節(jié)律及起源部位、傳導(dǎo)速度或興奮秩序的異常，是臨床常見的心血管病之一。按心律失常時(shí)心率的快慢，心律失?？煞譃榭焖傩院途徛孕穆墒С！Ｄ壳芭R床上所用的大多數(shù)抗心律失常藥物在治療心律失常的同時(shí)，又具有致心律失常作用，或者可引起其它的心血管疾病。抗心律失常新藥的開發(fā)具有重要的意義，而有效的動(dòng)物模型的建立是新藥開發(fā)的前提。目前常用的模型有緩慢性心律失常模型、快速性心律失常模型、心房撲動(dòng)和顫動(dòng)性心律失常模型、心室心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)性心律失常模型、房室傳導(dǎo)阻滯和房室交接區(qū)傳導(dǎo)常性心律失常模型、竇房結(jié)心律失常模型。

1、緩慢性心律失常模型

    緩慢性心律失常是由于心肌傳導(dǎo)功能減弱及心臟起搏功能障礙而引起的一系列心率減慢的疾病，包括竇性緩慢性心律失常、房室交界性心律、心室自主心律、傳導(dǎo)阻滯（包括竇房傳導(dǎo)阻滯、心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）等。

1.1 普萘洛爾普萘洛爾為β－受體阻滯劑，主要通過抑制竇房結(jié)、心房、浦肯野纖維的自律性或降低兒茶酚胺所致的晚后除極而防止觸發(fā)活動(dòng)，使心肌傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長(zhǎng)，心率減慢。末次用藥2h后大鼠腹腔注射普萘洛爾5mg/kg，記錄注射后即刻及2min、5min、10min、20min的心率。
1.2 乙酰膽堿（ACh）乙酰膽堿興奮心臟上的M2受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，傳導(dǎo)減慢。大鼠尾靜脈注射0.1%乙酰膽堿1mL/kg，觀察注射ACh后3min時(shí)的心電圖，記錄各組動(dòng)物注射ACh前后心率及P－R間期的改變。

2、快速性心律失常模型

2.1 氯化鋇對(duì)兔側(cè)耳緣靜脈快速注射0.4%氯化鋇溶液1mL/kg（4mg/kg），并同時(shí)記錄30min內(nèi)室性心律失常的情況及心律失常恢復(fù)時(shí)間。耳緣靜脈快速推注氯化鋇后出現(xiàn)的室性心律失常有室速（單形、多形）、室早（單形、多形、二聯(lián)律、三聯(lián)律）等，未發(fā)生室顫及死亡。氯化鋇誘發(fā)室性心律失常與多種離子通道有關(guān)。其對(duì)家兔心臟具有洋地黃樣作用，可抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+－K+－ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)K+減少，導(dǎo)致最大舒張電位減少，細(xì)胞內(nèi)Na+增加，通過Na+－Ca2+交換使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，導(dǎo)致振蕩性后電位及觸發(fā)活動(dòng)而使自律性增高，并使心肌交感神經(jīng)興奮性增加，導(dǎo)致異位節(jié)律而致心律失常。氯化鋇還能促進(jìn)浦氏纖維的Na+內(nèi)流，提高舒張期的除極速度；抑制K+外流，增加4相坡度，提高心房傳導(dǎo)組織和房室束－浦氏纖維系統(tǒng)等快反應(yīng)細(xì)胞的自律性。

2.2 氯化鈣大鼠舌下靜脈注射140mg/kg氯化鈣可誘發(fā)產(chǎn)生多種心律失常，如室性早搏、室性心動(dòng)過速、室顫直至死亡。氯化鈣誘發(fā)心律失常的作用機(jī)理較為復(fù)雜，主要與鈣離子對(duì)心臟心肌細(xì)胞的直接作用有關(guān)。

2.3 心肌缺血再灌注性心律失常可能與細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧自由基（oxygenfreeradical，OFR）的損傷等有關(guān)。缺血－再灌注心肌中心律失常的發(fā)生率很高，冠脈溶栓后心律失常的發(fā)生率可達(dá)到80%，目前再灌注性心律失常發(fā)生的機(jī)理尚不完全清楚，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中HSP70的含量與再灌注性心律失常呈顯著的負(fù)相關(guān)。與細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，缺血后的心肌細(xì)胞膜上Na+－K+－ATP酶的功能障礙，使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增高，激活細(xì)胞膜上Na+－Ca2+交換。再灌注性心律失常還可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。心肌缺血再灌注時(shí)，OFR含量明顯增加，OFR和由它引起的生物膜脂質(zhì)過氧化及其分解產(chǎn)物，導(dǎo)致生物膜受損增加再灌注性心律失常的發(fā)生。

2.4 氯仿將小鼠仰臥固定于鼠板上，接體表多導(dǎo)聯(lián)電生理儀，顯示Ⅱ?qū)?lián)心電圖，置于有3～4mL氯仿棉球的500mL倒置燒杯內(nèi)（每換1只小鼠添加氯仿1mL），直至呼吸停止，立即打開胸腔，觀察小鼠心臟活動(dòng)節(jié)律及室顫情況，記錄發(fā)生室顫動(dòng)物數(shù)。氯仿的致室顫?rùn)C(jī)理可能與植物神經(jīng)及其釋放介質(zhì)或腎上腺髓質(zhì)釋放去甲腎上腺素和腎上腺素增加有關(guān)。而氯仿本身對(duì)心肌的直接作用則是不規(guī)則地延長(zhǎng)心室不應(yīng)期，導(dǎo)致復(fù)極不均一性增加，上述兩者的相互作用導(dǎo)致室顫發(fā)生。

2.5 烏頭堿大鼠舌下快速靜脈注射烏頭堿20μg/kg，5s內(nèi)注射完，觀察心律失常情況，記錄室早的潛伏期及持續(xù)時(shí)間。烏頭堿致心律失常的機(jī)理為烏頭堿能激活心肌細(xì)胞的快Na+通道，使Na+通道開放，加速心肌細(xì)胞內(nèi)流，促使細(xì)胞膜去極化，加速起搏點(diǎn)的自律性；還能夠提高心房傳導(dǎo)組織和房室束－浦肯野系統(tǒng)等快反應(yīng)細(xì)胞的自律性，從而形成一源性或多源性異位節(jié)律，縮短心肌不應(yīng)期，導(dǎo)致心律失常。

2.6 強(qiáng)心苷類藥物（如洋地黃）中毒量的強(qiáng)心苷類藥物會(huì)引起各類心律失常，可抑制心肌細(xì)胞膜上Na+－K+－ATP酶，從而減少K+向細(xì)胞內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)缺K+，使心肌的最大舒張電位降低，舒張期自動(dòng)除極速度加快，自律性升高，發(fā)生心律失常。

2.7 腎上腺素用大劑量的腎上腺素，如在家兔耳緣靜脈快速注入0.01%腎上腺素溶液（0.5mL/kg）可提高心肌的自律性而導(dǎo)致心律失常，出現(xiàn)室性早搏、室性心動(dòng)過速甚至心室顫動(dòng)等。

2.8 缺血性心律失常模型
麻醉犬開胸結(jié)扎冠脈前降支造成心律失常模型，清醒后出現(xiàn)持續(xù)性早搏。大鼠尾靜脈注射垂體后葉素1.0U/kg，冠狀動(dòng)脈痙攣而致心肌缺血，出現(xiàn)異常心電圖改變，主要表現(xiàn)在ST段與T波的異常及心律失常。缺血性心律失常的發(fā)生是由于缺血心肌和正常心肌傳導(dǎo)性和不應(yīng)期差異引起的。

2.9 異丙腎上腺素皮下注射異丙腎上腺素5mg/kg，分別于藥后30s、1～5min、10min、15min、20min、30min描記Ⅱ?qū)?lián)心電圖各1次。測(cè)量比較給藥組、對(duì)照組在各時(shí)間點(diǎn)心律失常發(fā)生率的差別。異丙腎上腺素用量過大可加大心肌耗氧量，誘發(fā)心絞痛和心律失常。

2.10 電刺激誘發(fā)心律失常末次給藥后30min，麻醉固定后各家兔胸部常規(guī)消毒，于左第4肋間開胸暴露心臟，剪開心包膜后，分別用蛙心夾將電刺激輸出正負(fù)極分別固定在左室心尖部及右心室底部，間距1cm，采用Medlab生物信號(hào)處理系統(tǒng)每隔5min刺激一次，逐漸增加刺激強(qiáng)度，每次刺激后立即觀察各組大鼠心電圖的變化并記錄出現(xiàn)室顫時(shí)的電壓值。

3、心房撲動(dòng)和顫動(dòng)性心律失常模型

選用狗、貓等動(dòng)物，麻醉后開胸，暴露心臟，在人工呼吸下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?？捎酶哳l率電直接刺激心房壁，使每次刺激落于心房肌復(fù)極時(shí)R或S波間隔；烏頭堿溶液涂抹心房外面局部；擠壓動(dòng)物上下腔靜脈間的部位，同時(shí)給予電刺激；竇房結(jié)動(dòng)脈內(nèi)注入乙酰膽堿或甲狀腺素制劑。

4、心室心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)性心律失常模型

多選用狗、貓或兔、大鼠等整體心臟（開胸或閉胸）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。常使用造型藥物為烏頭堿、洋地黃及腎上腺素。一般使用烏頭堿緩慢靜脈注射造型。劑量：家兔100～150μg/kg，大鼠30～50ng，小鼠5ng。快速靜注，可造成動(dòng)物多源性早搏、短陣性室性心動(dòng)過速等。這類模型可用于篩選抗心律失常藥物。其優(yōu)點(diǎn)為心律失常在幾分鐘自行消失，因此同一動(dòng)物可反復(fù)多次進(jìn)行心律失常實(shí)驗(yàn)，便于觀察抗心律失常藥物作用的持續(xù)時(shí)間，并可進(jìn)行自身對(duì)照。

5、房室傳導(dǎo)阻滯和房室交接區(qū)傳導(dǎo)常性心律失常模型

多選用狗、貓，在麻醉開胸暴露心臟的情況下，于距犬心尖部1.5～2cm處的左室心肌內(nèi)注入熱生理鹽水（80～90℃）或95%酒精、25%硫酸10～15mL（貓和兔注入4～7mL），引起心肌大片的局部壞死性心律失常。

6、竇房結(jié)心律失常模型

用雄性家兔，將細(xì)鋼絲變成直徑約0.8cm的半環(huán)，纏繞少許棉花。以40%甲醛浸潤(rùn)后，把此環(huán)放在上腔靜脈根部與右心房交界處1min，動(dòng)物迅速出現(xiàn)心電圖改變。此方法造成的病竇成功率高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（可達(dá)5h），重復(fù)性好，模型較穩(wěn)定，發(fā)病機(jī)理及心電圖表現(xiàn)與臨床相似。理想的動(dòng)物模型應(yīng)該對(duì)臨床的有效藥物及方法有較高的特異性，無假陽性，具有藥效預(yù)測(cè)性，行為表現(xiàn)的模擬性，藥物作用時(shí)間（約2周左右）接近臨床，受其它藥物干擾少，有合理的理論基礎(chǔ)，行為學(xué)改變和內(nèi)分泌改變持續(xù)時(shí)間足夠長(zhǎng)的特點(diǎn)。心律失常的發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，目前的動(dòng)物模型，只能表現(xiàn)心律失常的某一方面的癥狀，因此進(jìn)行對(duì)抗心律失常藥藥效評(píng)價(jià)時(shí)，往往要求多個(gè)動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。相信隨著新技術(shù)（特別是分子生物學(xué)）的發(fā)展，必將會(huì)出現(xiàn)越來越多的更符合人類心律失常癥狀的動(dòng)物模型。