3月31日，“仿制與創(chuàng)新”-新藥研發(fā)趨勢與關(guān)鍵技術(shù)研討會在廣州華師粵海酒店圓滿落幕，會議由廣東省藥學(xué)會制藥工程專業(yè)委員會主辦，廣州市藥物一致性評價產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新聯(lián)盟，上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司，廣東省藥物一致性評價平臺聯(lián)合協(xié)辦。

300多位藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研院所、藥政管理等企事業(yè)單位同仁百忙中參會，現(xiàn)場座無虛席，會議邀請到廣東省藥學(xué)會秘書長鄭志華，廣東食品藥品監(jiān)督管理局注冊處處長方維，中科院上海藥物所陳凱先院士，美迪西生物醫(yī)藥CEO陳春麟及多位高管等10多名業(yè)界知名專家針對新藥研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展、仿制藥質(zhì)量一致性評價操作流程和技術(shù)要點、藥物安全評價等行業(yè)熱點話題進(jìn)行多視角探討交流。

同時，會議現(xiàn)場還關(guān)于即將出臺的廣東省藥物一致性平臺——“開展人體生物等效性臨床研究專家共識”四項文件規(guī)范作了精彩介紹和激烈討論，此專家共識文件由廣東省食品藥品監(jiān)督管理局、廣東省仿制藥一致性評價工作平臺等完成制作，最晚4月份出臺

專題一：創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢和技術(shù)

 報告: 中國創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢

▲陳凱先院士：上海科協(xié)主席，中科院上海藥物所院士、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項技術(shù)副總師

最近幾年，全球制藥企業(yè)的研發(fā)投入逐年上漲，預(yù)計2014-2020年復(fù)合年增長率為2%。但新藥研發(fā)耗時長、花費大、臨床試驗成功率不高等仍是目前全球新藥研發(fā)面臨的難題。陳院士認(rèn)為，要提高研發(fā)成功率必須做到五個正確：正確的靶點、正確的人群、正確的組織暴露、正確的安全窗口以及正確的市場潛力。

他還提到，目前研發(fā)成功率最高的是血液病，達(dá)26.1%，而腫瘤反而墊底，僅為5.1%，臨床需求較為迫切的神經(jīng)類、心血管類、精神類藥物研發(fā)成功率均不足10%。盡管熱門靶點研發(fā)失敗屢見不鮮，但以靶點為核心的新藥開發(fā)仍是趨勢。

陳院士表示，在國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項方面，中國新藥專項已立項1641項，已安排的中央財政多達(dá)139億元。新藥的專項主要聚焦在創(chuàng)新品種、大品種改造、技術(shù)平臺搭建、孵化基地建設(shè)和關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)。

2015年中國上市藥企研發(fā)投入TOP10平均的研發(fā)投入強(qiáng)度為5.95%，而排在首位的恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)投入占比為9.57%，比排在全球榜單第9名的拜耳高出0.33%。專項支持獲批上市的I類創(chuàng)新藥物數(shù)量是專項實施前的4.2倍，投入不到美國年新藥研發(fā)支出的1/4，短短8年時間便已推動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向創(chuàng)新、國際化轉(zhuǎn)型加速邁進(jìn)。

面對中國新藥研發(fā)存在的創(chuàng)新能力不足、頂層設(shè)計需要完善等問題，陳院士認(rèn)為目前國家監(jiān)管部門改革力度加強(qiáng)、新藥研發(fā)平臺在不斷完善和風(fēng)險投資開始追逐等可表明中國新藥研發(fā)正迎來新發(fā)展，中國是有實力實現(xiàn)從仿制藥走向創(chuàng)新、從制藥大國走向創(chuàng)新強(qiáng)國的戰(zhàn)略目標(biāo)的。

 報告: 創(chuàng)新藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)要點

▲陳煥明博士：上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司化學(xué)部副總裁

作為仿制藥大國，中國制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展長期陷入仿制藥的惡性循環(huán)，自主創(chuàng)新能力跟世界制藥巨頭差距懸殊，2015年至今國家對藥品審評審批進(jìn)行的“換血”改革，使新藥研發(fā)“全球新”成為必然趨勢。放眼世界，創(chuàng)新逐步成為主流，陳煥明博士表示，中國藥企要走向世界就必須要突破現(xiàn)階段的仿制藥閉環(huán)邏輯，加強(qiáng)自主創(chuàng)新能力。自主創(chuàng)制新藥是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)做大做強(qiáng)的必由之路，全面提高我國醫(yī)藥企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新能力，則是我國由“制藥大國”發(fā)展為“制藥強(qiáng)國”的關(guān)鍵所在。

陳博士表示，對比中美創(chuàng)新藥研發(fā)，我國的基礎(chǔ)研究薄弱，因此國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的重心多聚焦在模仿創(chuàng)新（me-too）上。針對我國眾多醫(yī)藥企業(yè)自主研發(fā)能力弱，創(chuàng)新藥研發(fā)與管理仿制藥化等現(xiàn)狀問題，陳博士建議：明確研發(fā)目標(biāo)；理解研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)問題；進(jìn)行深入的藥化、生物、藥動、藥理、毒理研究，實現(xiàn)me-better創(chuàng)新。Me-better更符合我國未來研發(fā)國情。

差異性是國際新藥研發(fā)的基本要求，歐美大量重磅藥來自于結(jié)構(gòu)衍生的Me-better化合物，報告中，陳博士通過分析抗癲癇藥物-鉀離子通道開放劑瑞替加濱的案例，討論了研發(fā)Me-better創(chuàng)新藥的過程；同時也與參會者分享了研發(fā)First-in-class創(chuàng)新藥的經(jīng)驗。

風(fēng)險資本市場的快速發(fā)展，CRO等技術(shù)平臺的不斷壯大，在逐步完善中國研發(fā)生態(tài)體系并推動其良性運轉(zhuǎn)。目前創(chuàng)新藥研發(fā)質(zhì)量已大為提高，越來越得到國際認(rèn)可，國際合作也越來越多；新藥創(chuàng)制格局正發(fā)生改變，中國創(chuàng)新藥研發(fā)必將成為全球研發(fā)的重要部分。

 報告: 改良型新藥非臨床安全評價

▲顧性初博士：上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司臨床前研究部副總裁

顧性初博士結(jié)合CFDA、ICH和FDA的有關(guān)指導(dǎo)原則，介紹了改良型新藥非臨床DMPK研究和安全評價研究的特點。顧博士認(rèn)為改良型新藥非臨床DMPK研究和安全評價研究的特點就是注重比較，即和改良前品種的比較。

DMPK側(cè)重于血漿動力學(xué)參數(shù)比較，如光學(xué)異構(gòu)體和消旋體之間、活性組份在成酯/改變劑型/改變給藥途徑以及組成復(fù)方制劑前后的比較。通過比較可以了解血漿暴露在改良前后是否發(fā)生變化以及它的變化是否引起安全方面的擔(dān)憂，是否有必要通過安全評價進(jìn)一步了解改良前后的安全性。同時，顧博士強(qiáng)調(diào)，關(guān)注血漿暴露需要同時兼顧藥物吸收的速率和程度，成酯藥物需要關(guān)注參與成酯組份的暴露。

安全評價側(cè)重于一般毒理學(xué)比較，關(guān)注重點是改良前后一般毒性表現(xiàn)是否有差異，這種比較對新復(fù)方意義更大，關(guān)乎能否通過比較，橋接使用單組份過往非臨床研究評價數(shù)據(jù)。報告中，顧博士重點介紹了新復(fù)方的三種種類安全評價設(shè)計，如反復(fù)給藥毒性試驗如何開展（動物種屬選擇、給藥途徑和給藥期限）；如何考慮開展遺傳毒性試驗；生殖毒性試驗如何開展（如項目的選擇、動物種屬選擇以及開展的條件和時機(jī)）。

開展安全評價同時需要開展衛(wèi)星毒代動力學(xué)和伴隨毒代動力學(xué)研究。對改良型新藥的非臨床比較研究評價需遵循Case-by-case原則，使設(shè)計共性和特性兼?zhèn)洹?/span>

專題二：仿制藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)

 報告: 仿制藥一致性評價國內(nèi)現(xiàn)狀和關(guān)鍵技術(shù)

▲李國棟博士：上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司CMC副總裁

李國棟博士分析國內(nèi)目前的仿制藥現(xiàn)狀時談到，美國仿制藥一致性評價的方法偏重于BE一致，日本一致性評價方法兼顧溶出曲線的擬合及生物等效性的重要性，中國仿制藥一致性評價方法起初偏重于溶出曲線的擬合，目前與美國的方法更相近。目前仿制藥企業(yè)面臨的最大的挑戰(zhàn)是我國臨床機(jī)構(gòu)資源嚴(yán)重緊缺，據(jù)統(tǒng)計，目前通過臨床機(jī)構(gòu)資格復(fù)查的基地約239家，其中50%不承接項目，部分接創(chuàng)新藥項目，初步估計僅100家可承接BE項目，市場供不應(yīng)求導(dǎo)致BE費用高達(dá)300萬。

李博士強(qiáng)調(diào)，仿制藥一致性評價研究的關(guān)鍵目標(biāo)是要達(dá)到藥物穩(wěn)定性優(yōu)，可以放大生產(chǎn)，達(dá)到BE一致。面對高額BE失敗風(fēng)險，如何保證自制制劑質(zhì)量，保證BE通過率，將是仿制藥企業(yè)的突圍重點。李博士結(jié)合自己20多年的制劑研發(fā)經(jīng)驗總結(jié)了七項仿制藥質(zhì)量一致性評價工作分析中的一些關(guān)鍵技術(shù)向與會者作了詳細(xì)解讀和分享，以期助力醫(yī)藥企業(yè)的仿制藥工作順利推進(jìn)。內(nèi)容包含文獻(xiàn)檢索，參比制劑的研究，處方前及處方研究，有區(qū)分力溶出曲線的開發(fā)，工藝研究，批量放大和BE研究。

報告中，李博士重點突出了三點內(nèi)容，第一，有區(qū)分力溶出曲線的開發(fā)：有區(qū)分力溶出曲線是能揭示自制產(chǎn)品與參比制劑的溶出差異和自制制劑各處方之間溶出差異的溶出曲線，但不等于預(yù)示BE的溶出曲線，李博士借助美迪西的蘋果酸舒尼替尼膠囊案例詳述了有區(qū)分力溶出曲線的開發(fā)思路及需要滿足的基本要求。第二，如何規(guī)避批量放大的風(fēng)險？通過舉例鹽酸二甲雙胍骨架緩釋片項目案例，李博士給出了五點建議：1. 需技術(shù)人員在小試研究的初期工藝篩選時即把握是否能夠順利實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)；2. 工藝研究過程中對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行全面的考察；3. 小試到注冊批之間加過渡批次進(jìn)行橋接；4. 以理論結(jié)合實際的方式對不同設(shè)備進(jìn)行工藝參數(shù)的橋接；5. 中試前建立完善的中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（IPC spec）。第三，如何保證BE一致？溶出曲線一致不等于BE一致，在藥學(xué)研究過程中，雖更多條溶出曲線擬合，BE風(fēng)險可能更小，但一致性評價有時限，不應(yīng)過度追求多條溶出曲線的擬合，盲目拉長研究周期。自制產(chǎn)品的質(zhì)量與參比制劑盡量全面一致，并配合預(yù)BE研究才能提高BE的通過率。

 報告: 仿制藥質(zhì)量一致性評價的BE豁免研究

▲楊勁博士：中國藥科大學(xué)教授

楊教授指出，人體生物等效性試驗豁免的邏輯包括了四點：1. 仿制藥和原研藥如果會有差別，就是發(fā)生在釋放和吸收環(huán)節(jié)；2. 如果快速釋放，一定時間(30分鐘)內(nèi)釋放超過85%，則認(rèn)為快于胃排空；3. 通常藥物在胃并不會被吸收；4. 即使30分鐘內(nèi)釋放有差別，依然可以認(rèn)為體內(nèi)暴露水平會一致。

關(guān)于豁免是否會帶來風(fēng)險，楊教授認(rèn)為，人體中各種釋放/吸收的影響因素不會改變體外試驗的結(jié)論，能保證BE試驗等效。其實，如果仿制和原研的不穩(wěn)定程度一樣，也是可以生物豁免的，但是因為無法證明不穩(wěn)定程度一致，所以豁免條款里面排除了不穩(wěn)定藥物的生物豁免。

生物豁免的本質(zhì)，是依據(jù)體外數(shù)據(jù)可以合理推理出人體BE試驗會等效。按照目前嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA認(rèn)為生物豁免并不會比BE試驗省錢和時間，有可能被生物豁免的藥物，生物不等效的風(fēng)險本來就很小。另外，鑒于目前豁免的具體操作標(biāo)準(zhǔn)，還有待明確，楊教授建議企業(yè)等到豁免的具體細(xì)則落地了才來考慮是否要進(jìn)行BE豁免。

 儀式: 贈紀(jì)念牌儀式

會議主辦方特別為每位演講嘉賓精心準(zhǔn)備了紀(jì)念牌，在演講結(jié)束后由特邀嘉賓正式贈與以表謝意，并一起留下了難忘的合影：

▲左—右：王霆博士、陳春麟博士、陳凱先院士、鄭志華秘書長合影

▲左—右：蔣晟博士與陳煥明博士合影

▲左—右：蔣晟博士與顧性初博士合影

▲：主辦方和李國棟博士（中）合影

▲左—右：楊勁博士和主辦方合影

 宣布: 人體生物等效性臨床研究專家共識介紹

會議當(dāng)天下午，廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心主任余細(xì)勇主持了廣東省藥物一致性平臺——“開展人體生物等效性臨床研究專家共識”介紹，共包含四項內(nèi)容，據(jù)余教授透露，文件經(jīng)過先后討論修訂4次，目前已起草完成。會議現(xiàn)場，與會專家代表對四個規(guī)范進(jìn)行了再次熱烈討論，具體公布日期暫定于今年4月份，將由廣東省食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行統(tǒng)一安排。該平臺為全省開放性平臺，將助力該省藥物臨床試驗技術(shù)水平推向發(fā)展新高度。

一《I期生物等效試驗病床規(guī)范》

通過該規(guī)范，起草方希望廣東省內(nèi)具有GCP認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有參照標(biāo)準(zhǔn)，可以建設(shè)符合規(guī)范的試驗病房。其主要從場地規(guī)劃、人員配備和試驗病房管理三個方面進(jìn)行規(guī)定，強(qiáng)調(diào)試驗病房區(qū)的封閉性、搶救和轉(zhuǎn)診能力等。

二《仿制藥一致性評價臨床試驗運行的規(guī)范》

該規(guī)范主要詳細(xì)地介紹了從項目開展的初步洽談到最后的結(jié)案整個運行過程的細(xì)節(jié)。

三《仿制藥一致性評價（BE）生物樣本分析規(guī)范》

該規(guī)范旨在加強(qiáng)藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室的管理，確保生物樣本分析數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性。適用于仿制藥一致性評價生物等效性試驗（BE）廣東地區(qū)分析實驗室的樣本管理、方法的建立和驗證和分析方案的制定、樣本分析和檢測報告等全過程。

四 《仿制藥一致性評價BE申辦方與CRO行業(yè)規(guī)范》

該規(guī)范從目的、范圍、責(zé)任與義務(wù)、申辦方或CRO的基本要求、CRO服務(wù)工作內(nèi)容、CRO行為規(guī)范和職責(zé)，并附上了CRO質(zhì)量管理體系和BE試驗核查要點的具體說明。