鎮(zhèn)痛藥效評(píng)價(jià)

當(dāng)前臨床對(duì)疼痛的常見分類如下：
（1）依據(jù)持續(xù)時(shí)間可分為急性和慢性；
（2）依據(jù)發(fā)生原因可分為創(chuàng)傷性、炎癥性、神經(jīng)性等；
（3）依據(jù)受損神經(jīng)可分為周圍神經(jīng)痛或中樞神經(jīng)痛。

在臨床前研究階段，應(yīng)基于對(duì)臨床疾病表現(xiàn)和病理的理解，針對(duì)不同疾病機(jī)制介導(dǎo)下的疼痛表現(xiàn)建立相應(yīng)動(dòng)物模型，使用合理的行為測(cè)量方法針對(duì)性評(píng)估，并研究其生理、激素、生化和行為改變。

鎮(zhèn)痛藥效評(píng)價(jià)模型旨在模擬不同的臨床疾病，研究其潛在機(jī)制和治療方法，并測(cè)量能夠評(píng)估疼痛體驗(yàn)的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括反射性痛覺過敏測(cè)量、疼痛的感覺和情感維度以及疼痛對(duì)功能和生活質(zhì)量的影響等。

嚙齒動(dòng)物的疼痛模型^[1]

美迪西鎮(zhèn)痛藥效評(píng)價(jià)模型

目前，美迪西已建立了急性疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛的模型，并開發(fā)了多種誘導(dǎo)與臨床疼痛綜合征相關(guān)的各種疼痛表型的常用方法，以及評(píng)估疼痛的主要行為測(cè)試方法。這些模型均已通過驗(yàn)證且能有效地測(cè)試候選藥物。

01 熱板試驗(yàn)

熱板試驗(yàn)是一種廣泛用于嚙齒動(dòng)物痛覺評(píng)估的試驗(yàn)方法。將嚙齒動(dòng)物放在一個(gè)用玻璃容器封閉的熱板上，記錄它們做出反應(yīng)（如發(fā)聲、舔爪子或舉起爪子，多采用舔足作為痛反應(yīng)指標(biāo)）所需的時(shí)間，即得出對(duì)熱相關(guān)疼痛作出反應(yīng)的潛伏期。

熱板反應(yīng)有高位中樞參與，該試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是客觀、可量化、可重復(fù)進(jìn)行且不會(huì)引起炎癥，能夠深入了解疼痛反應(yīng)和疼痛耐受性的程度，適合評(píng)估小鼠肢體運(yùn)動(dòng)的反饋，上皮層組織對(duì)有害刺激的反應(yīng)等。

美迪西案例：熱板試驗(yàn)

02 醋酸扭體試驗(yàn)

扭體試驗(yàn)是一種通過化學(xué)刺激誘發(fā)急性炎癥性疼痛的方法。向小鼠腹腔注射刺激性物質(zhì)（如苯醌、緩激肽、乙酸等）誘發(fā)疼痛，觀察并記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的扭體反應(yīng)，來評(píng)估外周鎮(zhèn)痛藥物的療效（Koster et al., 1959）。

該方法操作簡(jiǎn)便、敏感、重復(fù)性好，常用于評(píng)價(jià)中樞和外周鎮(zhèn)痛藥物。

美迪西案例：醋酸扭體試驗(yàn)

03 福爾馬林致痛模型

福爾馬林試驗(yàn)被廣泛應(yīng)用于研究化學(xué)刺激誘發(fā)急性和持續(xù)性疼痛。嚙齒動(dòng)物的福爾馬林試驗(yàn)是一種有效可靠的痛覺模型，對(duì)各類鎮(zhèn)痛藥物都很敏感。在嚙齒動(dòng)物后爪經(jīng)皮下注射福爾馬林溶液，誘發(fā)與濃度成正比的疼痛反應(yīng)，可表現(xiàn)為兩個(gè)時(shí)相。

? I相：在注射福爾馬林后立即發(fā)生急性反應(yīng)，直接激活了初級(jí)傳入感覺神經(jīng)元，可持續(xù)約5~10分鐘。I相疼痛主要是刺激C纖維所致，非甾體類抗炎藥對(duì)其沒有作用；
? II相：能夠反映傳入背角內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元敏化的綜合效應(yīng)，可在注射后的10~60分鐘左右持續(xù)發(fā)生。II相疼痛反應(yīng)有炎癥機(jī)制參與，神經(jīng)性鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥對(duì)該階段疼痛反應(yīng)都有鎮(zhèn)痛作用。

與其他模型相比，福爾馬林模型實(shí)驗(yàn)具有以下優(yōu)勢(shì)：福爾馬林注射后立即引起C纖維自發(fā)活動(dòng)劇增，經(jīng)快速傳遞致脊髓投射神經(jīng)元，繼以第二相傳入爆發(fā)，反應(yīng)為廣泛背角神經(jīng)元激活，引發(fā)疼痛。該刺激可持續(xù)誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生痛覺行為，而非在不受約束的動(dòng)物身上產(chǎn)生瞬時(shí)痛覺行為，可以更精確地評(píng)估鎮(zhèn)痛劑的起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，還可以區(qū)分中樞性鎮(zhèn)痛劑和炎癥性鎮(zhèn)痛劑。

美迪西案例：福爾馬林致痛模型

04 完全弗氏佐劑致痛模型

完全弗氏佐劑（Complete Freund's Adjuvant, CFA）是一種細(xì)菌抗原乳化劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生，引起注射部位的組織炎癥和細(xì)胞因子釋放。CFA能模擬類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性病變，且在大鼠和小鼠中均具有很高的重現(xiàn)性。CFA含有脂蛋白、糖脂和肽聚糖，可被抗原呈遞細(xì)胞通過模式識(shí)別受體識(shí)別。CFA可誘導(dǎo)外周和中樞的痛覺神經(jīng)元的敏化，從而導(dǎo)致疼痛癥狀。例如對(duì)熱刺激和機(jī)械刺激的痛覺過敏和異動(dòng)癥。

CFA誘導(dǎo)的外周炎癥性疼痛模型會(huì)產(chǎn)生一種持續(xù)性炎癥狀態(tài)，可用于研究慢性炎癥性疼痛的潛在機(jī)制。

美迪西案例：CFA致痛模型

05 膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是最常見的慢性炎癥性疾病之一，特征是慢性關(guān)節(jié)炎癥、滑膜肥厚、軟骨和骨質(zhì)逐漸破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛甚至嚴(yán)重殘疾。臨床癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)困難,對(duì)患者的生活和工作造成負(fù)面影響，并引發(fā)心理問題。RA的動(dòng)物模型對(duì)于研究體內(nèi)發(fā)病機(jī)制和確定抗RA藥物的療效至關(guān)重要。

在過去幾十年中，許多嚙齒類動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型已被評(píng)估為潛在抗RA藥物評(píng)價(jià)的模型，建模方法也相對(duì)成熟。其中，膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（Collagen Induced Arthritis, CIA）和RA在臨床前、病理學(xué)和免疫學(xué)等方面的相似性，使其成為研究和應(yīng)用最廣泛的標(biāo)準(zhǔn)模型。在CIA模型中，關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和嚴(yán)重程度通過基于外周關(guān)節(jié)腫脹和發(fā)紅的臨床評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估，其疼痛反應(yīng)也是其主要癥狀之一。

美迪西案例：CIA關(guān)節(jié)炎疼痛模型

06 坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷模型

周圍神經(jīng)病理性疼痛是一種嚴(yán)重的慢性疼痛，致病因素多樣，在不同部位、不同時(shí)間、不同疾病狀態(tài)下表現(xiàn)出多種不同的機(jī)制。

坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷（Sciatic Nerve Injury, SNI）模型是在嚙齒類動(dòng)物的坐骨神經(jīng)高處結(jié)扎，模擬外周神經(jīng)病理性疼痛的癥狀，評(píng)估作用于外周神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛藥物。

美迪西案例：坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷（SNI）模型

07 手術(shù)切口疼痛模型

術(shù)后疼痛（Postoperative Pain, POP）是一種急性傷害性疼痛。這種短暫但強(qiáng)烈的疼痛不僅會(huì)嚴(yán)重削弱患者的行動(dòng)能力并延緩康復(fù)，如未能及時(shí)控制，還可能發(fā)展為術(shù)后慢性疼痛(Chronic Post-surgical Pain, CPSP)，其性質(zhì)也可能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛或混合性疼痛。

阿片類藥物是目前針對(duì)POP的主要治療手段，但鑒于其成癮性，急需更多非阿片類疼痛治療藥物進(jìn)入臨床。為了開發(fā)治療POP的最佳療法并降低CPSP的嚴(yán)重程度和/或發(fā)生率，必須明確其疾病機(jī)制。

在臨床前研究階段，POP的黃金標(biāo)準(zhǔn)是足底切口模型（Brennan et al.,1996），并通過Von Frey法測(cè)試切口術(shù)后的痛覺行為。大鼠和小鼠急性切口痛模型均可應(yīng)用于研究導(dǎo)致術(shù)后疼痛的分子、細(xì)胞和生理機(jī)制，并為其新藥的研發(fā)提供可靠的評(píng)價(jià)方法。

美迪西案例：切口疼痛模型

08 糖尿病神經(jīng)痛模型

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）則是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。DPN的特征是周圍神經(jīng)從遠(yuǎn)端到近端逐漸退化，從而導(dǎo)致感覺癥狀的異常，包括疼痛、虛弱和/或感覺喪失。建立合適的體內(nèi)研究模型對(duì)于研究DPN病理機(jī)制和開發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。·

在嚙齒類動(dòng)物中建立糖尿病神經(jīng)病變模型的三種主要策略為：化學(xué)誘導(dǎo)、營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)和遺傳修飾。目前，部分糖尿病大鼠和小鼠模型能夠觀察到與DPN相關(guān)的神經(jīng)損傷。

美迪西案例：糖尿病神經(jīng)痛模型

09 化療痛模型

化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced Painful Neuropathy, CIPN）是常見且嚴(yán)重的臨床問題，其程度及預(yù)后與單次和累積藥物劑量有關(guān)，常見于使用化療藥物治療后（如鉑類藥物、長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類、沙利度胺、蛋白酶體抑制劑和表蒽醌類藥物）。周圍神經(jīng)病理性疼痛是主要副作用之一，可出現(xiàn)麻木、刺痛、持續(xù)/自發(fā)疼痛、對(duì)機(jī)械和/或冷刺激過敏等癥狀。

通過重復(fù)注射化療藥物（包括紫杉醇、長(zhǎng)春新堿等），可以在嚙齒動(dòng)物身上再現(xiàn)類似于人類化療造成的疼痛行為，從而建立CIPN的嚙齒動(dòng)物模型。誘導(dǎo)的神經(jīng)病變表現(xiàn)為較低的機(jī)械痛閾值、冷敏感性以及協(xié)調(diào)性和平衡能力下降。

美迪西案例：化療痛模型

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