10月7日，2024 年諾貝爾生理學或醫學獎被授予了miRNA（小分子核糖核酸）的發現者麻省大學醫學院自然科學教授Victor Ambros和波士頓哈佛醫學院的遺傳學教授Gary Ruvkun。以表彰他們“發現miRNA及其在轉錄后基因調控中的作用”。
在諾貝爾獎的光環之下，miRNA賽道或將迎來前所未有的蓬勃發展期。

【奇跡發現】miRNA從線蟲到諾貝爾獎的奇妙之旅

故事發生在一次偶然的科學探索中。1993年，Victor Ambros博士正專心致志地探索著秀麗隱桿線蟲，意外發現了第一個miRNA lin-4 ^[1]。他發現，當線蟲體內的lin-4基因發生突變，其發育會異常停滯在幼蟲階段。這一異常現象激發了Ambros博士的好奇心，他深入探究lin-4基因的奧秘。

在Horvitz的實驗室，Ambros博士遇到了他的得力搭檔Ruvkun博士。他們利用分子克隆技術，鑒定了兩個與線蟲發育時間相關的關鍵基因：lin-4和lin-14。他們發現，lin-4轉錄成的22核苷酸長RNA能直接與lin-14的mRNA的3'非翻譯區配對，調控其表達。這一發現顛覆了RNA的傳統角色，證明了RNA在基因調控中的關鍵作用。然而，Ambros博士的這項開創性工作并未獲得哈佛大學的賞識，最終遺憾離職。

但真理的光芒無法被掩蓋。7年后，Ruvkun博士發現了第二個miRNA——let-7^[2]，它同樣通過抑制特定mRNA表達調控發育，且在果蠅、斑馬魚、海膽和人類等多種生物中保守表達，這些發現不僅推動了miRNA領域的研究，也為未來的治療方法提供了新思路。

miRNA 的研究歷程^[3]

從發現第一個miRNA到現在已有30多個年，miRNA的研究已進入了井噴時代。根據miRBase的最新數據統計顯示，當前已發現的人類miRNA前體有1982條，成熟miRNA有2694條。這些遍布于生命體各個角落的微小RNA分子，以其獨特的調控機制在基因表達的精準調控過程中發揮著舉足輕重的關鍵作用。

【生命密碼】miRNA精準調控基因的作用機制

miRNA通過其種子序列（通常位于5'端的2-8個核苷酸）與靶mRNA的3'UTR進行不完全互補配對，實現對其表達的調控。根據互補程度的不同，miRNA的調控機制可分為兩種主要類型：

翻譯抑制：在大多數情況下，miRNA通過其種子序列（通常位于5'端的2-8個核苷酸）與靶mRNA的3'非翻譯區（3'UTR）進行不完全互補配對。這種不完全互補使得miRNA能夠結合到靶mRNA上，但并不導致mRNA的降解。相反，它阻止了核糖體對mRNA的翻譯過程，從而抑制了蛋白質的合成。

miRNA抑制轉錄機制（a)及AGO蛋白和GW182蛋白結構(b)^[4]

mRNA降解：在某些情況下，miRNA與靶mRNA的互補程度較高，這種高互補性使得RISC復合體能夠招募核酸外切酶或內切酶等降解酶類，從而抑制靶基因的表達。

miR-196 與 HOXB8 結合位點示意圖^[5]

如上圖miR-196 與HOXB8有近乎完全的匹配，導致了 mRNA 切割的發生。切割之后的 mRNA 會被降解。

值得注意的是，miRNA的調控作用具有高度的特異性和靈活性。由于miRNA與靶mRNA的互補配對允許一定程度的錯配，因此一個miRNA可以調控多個靶基因的表達；同時，一個靶基因也可能受到多個miRNA的共同調控。這種復雜的調控網絡確保了生物體在各種環境條件下能夠維持內環境的穩定。

【藥物前沿】miRNA在藥物開發中的多元化應用實例

miRNA在藥物研發中的應用是一個快速發展的領域，它涉及到利用miRNA的調控機制來開發新的治療方法。以下是一些miRNA在藥物研發中的具體應用實例：

miRNA和靶點調控關系的不同類型[6]

1. 腫瘤治療：作為一種關鍵的基因表達調控因子，miRNA通過精細調節細胞內基因表達水平，對腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲和轉移等過程產生深遠影響。具體而言，科學家們已經探索了多種基于miRNA的腫瘤治療策略。

原癌 miRNA 和抑癌 miRNA^[7]

一方面，針對在腫瘤中異常高表達、具有原癌基因作用的miRNA，如miR-155，Viridian Therapeutics公司成功開發了anti-miR藥物MRG-106（Cobomarsen），并在皮膚T細胞淋巴瘤的臨床試驗中初步驗證了其抑制腫瘤生長的效果。另一方面，對于在腫瘤中表達下調的抑癌性miRNA，如miR-34a，通過開發其模擬物并恢復其表達水平，也為腫瘤治療提供了新的思路。此外，考慮到miRNA分子小且不穩定，科學家們還致力于開發高效的miRNA靶向遞送系統，如利用納米金剛石等載體，將miR-203等抑癌miRNA精準遞送至腫瘤細胞，顯著增強了治療效果。更令人振奮的是，miRNA還能與其他治療手段如化療藥物聯合使用，形成綜合治療方案，如miR-634模擬物與順鉑的聯用，顯著增強了抗腫瘤作用，同時可能減少副作用。

2.病毒性疾病：miRNA也顯示出在治療病毒性疾病，如丙型肝炎（HCV）的潛力。例如，Miravirsen（anti-miR）是Santaris自主開發的全球第一款miRNA抑制劑藥物，它通過抑制miR-122來治療HCV感染。miR-122 是肝特異性表達的一種 miRNA，它在抵抗 HBV 中有重要作用。miR-122 可以直接結合到 HBV 的前基因組 RNA 上，抑制 HBV 的復制與翻譯^[8]。然而，miR-122 卻能結合到 HCV RNA 的 5’-UTR，促進 HCV 的增殖^[9]。

3. 心血管疾病：Cardior Pharmaceuticals開發的CDR132L是一種基于寡核苷酸的miRNA抑制劑，它通過阻斷miR-132來改善心臟功能，并正在進行心力衰竭的臨床試驗。

4.神經系統疾病：miRNA在調節神經系統功能中起關鍵作用，因此它們可能成為治療如阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的潛在靶點。Mao等人^[10]發現在小鼠皮層發生過程中，miR-17 可以調節神經前體細胞的增殖和分化。另外，他們還發現：在神經炎癥性環境下，miR-17-92 可以促進移植的神經干細胞的分化^[11]。

5.自身免疫性疾病：miRNA也參與自身免疫病的發病過程，通過調控免疫細胞的分化和功能來影響疾病的進展。來自上海交通大學醫學院、耶魯大學醫學院、美國MedImmune LLC公司等機構的研究人員證實，一種叫做miR-125a的小分子RNA可靶向效應器程序來穩定調節性T細胞(Treg)介導的免疫穩態^[12]。因此，針對自身免疫病相關的miRNA進行干預，可能成為一種新的治療策略。

6.代謝疾病：miR-7、miR-375、MiR-216、miR-217及miR-124a均被報道在胰島/胰腺中特異性表達。如miR-323-3p通過抑制AdipoR1/AMPK/SIRT-1通路，調控MIN6細胞的的生長增殖、有絲分裂以及胰島素分泌^[13]。

7.疫苗開發：miRNA還可以用于疫苗開發，例如在活病毒疫苗中加入miRNA響應元件（MREs）來減毒，通過這種方式，讓病毒無法在表達與插入的MRE結合的miRNA的細胞中復制，從而提高疫苗的安全性。

8.疾病診斷：特定miRNA的表達水平可以作為疾病發生的生物標志物，為疾病的早期診斷提供有力依據。如通過監測特定miRNA的表達水平，如Let-7、hsa-miR-23b等，可以實現肺癌的早期檢測。
這些例子展示了miRNA在藥物研發中的多樣性和潛力。隨著研究的深入和技術的進步，預計miRNA藥物將在未來的臨床治療中發揮更大的作用。

【創新引擎】美迪西核酸藥物研發服務平臺：核酸藥物的夢想加速器

隨著miRNA研究的深入，核酸藥物的開發迎來了新的發展機遇。美迪西核酸藥物研發平臺正全速賦能創新藥物的研發進程。作為集成了藥物發現、生產和臨床前研究的一體化綜合性平臺，美迪西核酸藥物研發平臺可提供核酸藥物發現、篩選及臨床前研究服務，精準滿足行業對于前沿創新核酸藥物的迫切需求。

值得一提的是，今年7月，美迪西與恒瑞醫藥攜手達成了關于核酸藥物等臨床前評價的戰略合作協議。這一里程碑式的合作，不僅彰顯了美迪西在核酸藥物研發領域的深厚實力與廣泛影響力，更為雙方共同探索新藥研發的廣闊天地奠定了堅實基礎。

Victor Ambros博士和Gary Ruvkun博士榮獲諾貝爾獎，不僅是他們個人智慧與不懈努力的結晶，更是全人類科學在科學探索征途上共同取得的榮耀。miRNA的發現為藥物研發領域帶來了革命性的突破與變革。在這個充滿挑戰與機遇的新時代，美迪西愿與全球新藥研發的同仁們并肩作戰，共同推動核酸藥物的發展邁向新的高度。

參考文獻：
1.Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14.Cell. 1993 Dec 3; 75(5):843-54.
2.Amy E. Pasquinelli，Brenda J. Reinhart，Frank Slack，Mark Q. Martindale，Gary Ruvkun. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000 Nov 2.
3.Weiss CN, Ito K. A Macro View of MicroRNAs: The Discovery of MicroRNAs and Their Role in Hematopoiesis and Hematologic Disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2017;334:99-175. doi:10.1016/bs.ircmb.2017.03.007
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