縱觀最近CFDA出的法規，概括之就是普藥批文數量是不缺的，缺的是質量靠譜的普藥，所以一致性試驗和嚴查臨床造假等一系列措施旨在提高藥品質量；能夠滿足現有臨床不足的新藥也是缺的，于是國家對加快審評審批開了綠色通道。
為此，筆者就新規對創新藥、改良型新藥及仿制藥的影響進行了研究，通過定義變化、監測期變化、優先審評相關規定，對未來市場走勢進行了預判。

創新藥

抗腫瘤藥還是未來熱點
【新定義】
含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光學異構體及其制劑，但不包括對已知活性成分成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。
【監測期】
監測期為5年。此監測期只是延續2007版《藥品注冊管理辦法》對應的1.1類、1.2類和1.3類的新藥監測期5年。目前國內市場招標制度與醫院藥品目錄的限制不利于非醫保藥物打開醫院市場。新藥監測期對于非醫保且在院外藥房銷售也有銷量的產品較有利，如抗腫瘤藥。
【優先審批】
政策層面的著力點是：艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等及尚無有效治療手段的疾病領域。
由于罕見病、艾滋病等藥物市場較小，我國藥品定價管理制度和報銷制度未見有相關政策支持，研發投入未必能夠短期回本。從投資回報的角度，此政策更是讓企業集中往抗腫瘤藥方向申報。
【利好因素】
1）臨床申報手續簡化
新藥臨床試驗實行一次性批準，不再分期申報、分期審評審批，重點審查試驗方案的科學性和安全性風險控制。加強審評人員與申請人在申請前及過程中的溝通交流，及時解決問題和補報最新研究資料。在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗完成后，申請人應及時提交試驗結果及下一期臨床試驗方案；未發現安全性問題的，可在與藥審中心溝通后轉入下一期臨床試驗。
2）臨床效果好有望提前上市
如果早期臨床試驗數據可合理預測或判斷其臨床獲益較現有治療手段有明顯優勢，允許在完成Ⅲ期確證性臨床試驗前有條件批準上市。
3）藥品上市許可持有人制度試點
有利于推動產學研更深入密切的合作模式，提高科研成果落地的可能性。
【難點】
臨床成本不斷上升，國家對臨床數據的真實性、完整性要求越來越高，項目是否能夠延續的關鍵在于臨床有效性和安全性的數據。

改良型新藥
新技術應用會是突破點
【新定義】
在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規格等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。結構優化是指對已知活性成分成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。
【監測期】
改劑型和新復方4年，新晶型或改鹽、改規格、新增適應癥3年。改良型新藥項目的技術壁壘比監測期更重要。
【優先審批】
政策層面著力于臨床急需或質量療效明顯改進的藥品，特別是兒童用藥及針對老年人特有和多發疾病的藥品，以及使用靶向制劑、緩控釋制劑等可明顯改善療效的先進制劑技術、創新治療手段者。此外，國內申請人在美國或歐盟同步申請并獲準開展藥物臨床試驗者，以及在國內用同一生產線生產并在美國或歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過其現場檢查者，也是政策傾斜對象。

【難點】
改良新藥的立題理由必須從臨床需求出發。比如，對改變原研藥劑型、酸根、堿基和給藥途徑等的藥品注冊申請，需證明技術創新性且臨床價值比原品種有明顯優勢（改變劑型和規格的兒童用藥除外）。

【突破點】
1）在臨床上證實比原研藥更有優勢的改良型新藥，可走全球化歐美同步上市。因為酸根、堿基要做出較原研藥更具優勢的藥是非常難的，國外原研藥公司研發時一般都會做平行試驗比較所有酸根、堿基選擇最優方案。
2）改變規格預計會是兒童藥研發的方向，突破點可能會在人種的差異性。
3）復方制劑需要考慮“1+1能否在臨床上大于2”。如果1+1后藥物評價還不如單味藥，那么基本沒戲。
4）改變劑型應考慮藥物和哪種制劑結合工藝技術可行且藥物經濟學評價更優。由于原研藥公司研發時亦已充分考慮當時的劑型選擇最優或已經做階梯式改良方案報批，對于內企而言改良的機會更多在新型藥物制劑領域。
5）靶向制劑中脂質體、納米乳和納米膠束等是新型藥物制劑領域最為成熟的納米技術。研發紫杉醇和多西他賽等靶向制劑已初有成果的浦瑞生物醫藥楊正茂總經理認為，納米技術能有效改善藥物溶解性、增強藥物穩定性、提高生物利用度、優化藥物代謝動力學特征，可用于注射、口服、眼用、透皮等不同給藥途徑，將其應用于抗腫瘤、抗感染、抗炎癥等藥物可顯著增強藥物靶向作用，提高藥物治療效果，并降低藥物毒副作用，從而提升藥物臨床價值。

仿制藥
一致性是最大的攔路虎
【新定義】
與參比制劑質量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。原研藥品指境外或境內首先批準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。國際公認的藥品是指與原研藥品質量和療效一致的藥品。

【監測期】
無監測期。舊3.1類藥扶持政策取消，搶仿后首仿以往只批3～5家的寡頭競爭態勢有望獲得改變，未來仿制藥存在批量獲批的可能。
值得一提的是，新5類進口原研藥只能依靠專利阻擊國內仿制藥。而專利期是有限的，因此原研藥可能會想方設法提前在我國上市的時間。

【優先審批】
政策面的著力點無疑仍在臨床急需或質量療效明顯改進的藥品。除了兒童用藥和老年人特有和多發疾病用藥，還傾向于臨床急需、市場短缺的具體品種名單。
可獲得優先審評“加分”的還包括：專利到期前3年的臨床試驗申請和專利到期前1年的生產申請，在國內用同一生產線生產并在美國或歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過其現場檢查者，以及將進口的新藥轉移到境內生產的注冊申請。
此外，“申請人撤回已受理的仿制藥注冊申請，改為按與原研藥質量和療效一致的標準完善后重新申報的仿制藥注冊申請”，“在仿制藥質量一致性評價中，需改變已批準工藝重新申報的補充申請”，這兩種情況則是為了配合仿制藥一致性評價的實際操作。
因此整體而言，利好兒童藥、老年藥和走國際化路線的藥品。

【利好因素】
1）備案制加快審評審批速度
自2015年12月1日起，仿制藥生物等效性（BE）試驗由審批制改為備案制。申請人開展BE試驗前，按管理規定與技術要求于試驗前30天向CFDA提交備案資料。
2）認可境外完成的臨床試驗數據
國內藥品生產企業已在歐盟、美國獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為基礎。對于臨床需要并已在美國、歐盟及我國周邊地區上市3年以上的進口兒童藥品，其在境外完成的相關臨床試驗數據可用于在中國進行藥品注冊申請。
3）鼓勵通過一致性評價的品種
通過一致性評價的品種，由CFDA向社會公布，企業可在藥品說明書、標簽中標示體內評價和體外評價；社保部門在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構優先采購并在臨床中優先選用；3家以上通過一致性評價的品種，集中采購等不再選用未通過評價者；發改委、工信部對通過一致性評價藥品企業的技術改造給予支持。此外，企業可申報作為該品種的上市許可持有人，委托其他藥企生產，并承擔上市后的相關法律責任。

【難點】
1）一致性試驗成本高，試驗方案彈性高
對于參比制劑，《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》強調“首選原研藥品，也可選用國際公認的同種藥物”。對于已在中國境外上市但尚未在境內上市者，應與原研藥進行生物等效性研究并按國際通行技術要求開展臨床試驗，企業自行購買尚未在國內上市的參比制劑，CFDA批準一次性進口供一致性評價研究使用。藥品生產企業自行選擇的參比制劑，需報CFDA備案，若在規定期限內未提出異議，企業即可開展相關研究。行業協會可組織同品種企業提出參比制劑選擇意見，報CFDA審核確定后發布。凡CFDA發布參比制劑的品種，原則上應當使用所發布的參比制劑。此處的疑問是：假設藥企選擇的是國際公認的同種藥物，并且在CFDA發布參比制劑目錄前企業已經參比制劑備案并開始做一致性評價了，那么企業需要重新根據CFDA發布的目錄做一致性試驗嗎？
BE試驗與體外溶出度試驗的相關規定是：原則上，企業應采用體內BE試驗的方法進行評價，允許企業采取體外溶出度試驗的方法進行評價。采用體外溶出度試驗方法進行評價的品種，以后還應當采取體內BE試驗進行后續評價。體外溶出度試驗的方法沒有提及參考日本數據，可見CFDA更看重的是歐美藥典和FDA的BCS藥物分類。
此外，對無參比制劑的，企業需按照有關要求進行臨床有效性試驗。BE試驗用樣品的處方、工藝、生產線應與商業化生產保持一致。試驗過程中，CFDA發現不符合相關規定的，可隨時要求申請人暫停試驗。企業完成一致性評價后，可將評價結果及調整處方、工藝的資料一并向CFDA提交相關藥品的注冊補充申請。
2）臨床易進難出
仿制藥獲批臨床較以往容易，然而臨床成本翻倍，CFDA嚴懲臨床試驗數據造假行為，導致臨床試驗機構研究者選擇項目會更慎重。
目前，能夠承擔臨床試驗且符合CFDA最新的數據收集需求的臨床試驗機構有限，本次自查臨床試驗中的某些機構是承接BE項目數量最多的機構，若因為自查被取消資格，未來BE項目可能面臨不知道找誰做的困境。
3）重復申報將被限制
CFDA發布《限制類藥品審批目錄》，對已有多個藥品批準文號且有多家企業生產、生產供應能力已遠超臨床使用需求的藥品注冊申請予以限制；限制類目錄將定期更新。
4）集中審批制度可能使搶仿藥在一段時間內多家獲批
企業立項需更謹慎，有技術門檻的冷僻項目或許更受青睞。

結語>>>
國家高層領導人近期提出并強調“供給側改革”，即“在適度擴大總需求的同時，著力加強供給側結構性改革，著力提高供給體系質量和效率”。
思及我國醫藥行業，一方面普藥的產能供給過剩，一方面臨床必需的高質量仿制藥、新藥滿足不了，因此藥品亦需要“供給側改革”來調整藥品研發生產突出的結構性問題。
供給側改革，就要從生產、供給端入手，CFDA最近的接連發文，可見國家淘汰落后產能、扶持優質企業的決心。