Fig1 Drug discovery process

新藥研發(fā)是一個(gè)漫長而又充滿風(fēng)險(xiǎn)的過程，最新數(shù)據(jù)顯示，藥物研發(fā)從進(jìn)入臨床I期到上市的成功率在10.4%左右。成功的藥物將會(huì)造福人類健康；而對失敗案例的總結(jié)和反思，同樣也會(huì)推動(dòng)藥物研發(fā)進(jìn)程。本文將從研發(fā)領(lǐng)域及臨床階段兩個(gè)角度，對2013-2015年間失敗的藥物臨床階段研究作一統(tǒng)計(jì)分析。在此期間，共有218例臨床失敗案例報(bào)道，其中174例公布了失敗原因，也是本文數(shù)據(jù)分析的來源。

在所有失敗案例中，絕大多數(shù)原因?yàn)樗幮Ъ鞍踩圆蛔悖壤哌_(dá)52%及24%；其余因素則為公司研發(fā)策略、商業(yè)因素及藥物可操作性(Fig 2a)。從涉及領(lǐng)域來看，腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌肉類藥物分別占比32%、17%及13%；其余比例較高的則為心血管類藥物、消化系統(tǒng)藥物、代謝類藥物及抗感染藥物(Fig 2b)。腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)失敗的高占比率，從另一個(gè)角度也反映了這兩個(gè)領(lǐng)域?yàn)楫?dāng)前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。Cortellis ClinicalTrials Intelligence的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，2013-2015年間針對腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開展的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究分別為5821及2796項(xiàng)，而同期其他所有領(lǐng)域開展研究不足2000項(xiàng)。如此高的失敗數(shù)目，也說明了這兩大類疾病的復(fù)雜性及個(gè)體特異性。

從研發(fā)階段的角度分析，Ⅱ期臨床失敗因素主要集中在藥效不足(48%)及安全性(25%)上，兩者占到了該階段失敗項(xiàng)目的三分之二以上(Fig 2c)。與此類似，在Ⅲ期臨床研究中，占比最大的因素仍是藥效不足，達(dá)55%；而安全性位居其后(14%)。Ⅲ期臨床中因安全性導(dǎo)致的失敗比例有所降低，讓人倍感鼓舞。對于工業(yè)界而言，越早的失敗意味著企業(yè)付出成本越低，因此理論上Ⅲ期臨床中因藥效不足而失敗的比例應(yīng)該低于Ⅱ期臨床研究，然而事實(shí)并非如此(Fig 2d)。

企業(yè)策略上的原因，如公司著力點(diǎn)的改變或并購引起的撤回，占到了21%的Ⅱ期臨床及14%的Ⅲ期臨床失敗案例；從側(cè)面也反映出該階段醫(yī)藥工業(yè)界重組并購數(shù)量的增加。Recap的數(shù)據(jù)表明，在過去4年間醫(yī)藥界重組案例由2012年的248例增加至2015年的468例，近乎翻倍?？梢灶A(yù)見，隨著并購重組企業(yè)的增加，各公司間重復(fù)競爭性項(xiàng)目的撤回及公司戰(zhàn)略重點(diǎn)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的項(xiàng)目撤回均會(huì)大幅增加。另外，商業(yè)因素導(dǎo)致的失敗在Ⅱ期及Ⅲ期臨床中占比分別為3%及10%；Ⅱ期臨床較低成本帶來的潛在收益要遠(yuǎn)勝于商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，而到了Ⅲ期臨床時(shí)，成本的增加迫使企業(yè)不得不進(jìn)行更為嚴(yán)格的成本效益分析。

為了更直觀準(zhǔn)確的反映出近期臨床失敗案例的各項(xiàng)趨勢，我們綜合比較了2008-2010及2011-2012年間的相關(guān)數(shù)據(jù)。不同時(shí)期，各治療領(lǐng)域失敗案例所占比例有所變化(Fig 3a)。8年間，腫瘤始終占據(jù)著所有失敗項(xiàng)目的最高比例，且從2008-2010年間的23%上升至2013-2015年間的32% 。而失敗率降幅最大的為消化系統(tǒng)藥物領(lǐng)域，從2008-2010年間的18%降至2013-2015年間的7%。從臨床階段來看，不論是Ⅱ期還是Ⅲ期臨床研究，藥效不足是近八年失敗案例最常見的因素，占比均在50%以上(Fig 3b；Fig 3c)。比較2008-2010及2013-2015年間的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，藥效不足及安全性因素導(dǎo)致的失敗分別降低11及7個(gè)百分點(diǎn)，而商業(yè)及策略上的因素占比則由7%上升至24%。

綜合以上數(shù)據(jù)，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在過去的八年間，Ⅱ期及Ⅲ期臨床項(xiàng)目失敗的原因有所變化。藥效依然是導(dǎo)致失敗出現(xiàn)的最重要因素，但是隨著更多新型生物標(biāo)志物的出現(xiàn)、人類對于疾病生物學(xué)性質(zhì)的理解及靶向篩選技術(shù)的進(jìn)步，這一現(xiàn)象有望得到明顯改觀。安全性因素導(dǎo)致的項(xiàng)目失敗在Ⅱ期臨床有所增加，而在Ⅲ期臨床有所降低，表明現(xiàn)有技術(shù)的進(jìn)步可以實(shí)現(xiàn)在更早階段排除不安全因素。另外，CMR International的數(shù)據(jù)表明，近期項(xiàng)目向前推進(jìn)的成功比率有所增加。2010-2012年間，只有來源于中等規(guī)模以上制藥公司項(xiàng)目中占比20%的化合物可以由臨床Ⅱ期推進(jìn)到臨床Ⅲ期研究，而在2013-2014年間，這一比率已提高至25%；而三期臨床進(jìn)一步推進(jìn)的比例由2010-2012年間的55%提高至2013-2014年間的58%。另外，同期regulatory review階段的成功率也由84%提升至91%。總而言之，不管對于醫(yī)藥工業(yè)界還是患者群體，醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域正沿著鼓舞人心的趨勢快速發(fā)展。