10月19日，CFDA發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范生化藥品附錄（征求意見稿）》（以下簡稱《附錄》）。這是其繼9月通報三起生化藥的飛檢情況后，國家層面對從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、多糖、核苷酸及酶及輔酶等（不含生物制品附錄所列產(chǎn)品）生化類藥品質(zhì)量管理單列出來提出更高的要求。
《附錄》在供應(yīng)鏈管理、廠房與設(shè)備、病毒去除/滅活及驗證等章節(jié)細化執(zhí)行條例，要求企業(yè)提高質(zhì)量管理。明確了病毒去除/滅活方法的驗證中的病毒挑戰(zhàn)試驗不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備。這意味著企業(yè)需要采用與實際生產(chǎn)工藝最接近的模擬工藝條件去進行工藝驗證。有相關(guān)企業(yè)負責人對記者坦言：“目前公司生化藥品的生產(chǎn)已有一定產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，也一直在堅持主動的加強質(zhì)控管理，國家進一步提高GMP標準有利于產(chǎn)業(yè)的持續(xù)發(fā)展，企業(yè)應(yīng)積極應(yīng)對。當然，這對大部分企業(yè)來說都是一個不小的挑戰(zhàn)。”

質(zhì)量升級促優(yōu)勝劣汰

事實上，對生化藥的質(zhì)量管理，國家有極為嚴格的規(guī)定。然而，從最近幾次的飛檢情況來看，發(fā)現(xiàn)的主要問題是生化藥的原料來源不明確、供應(yīng)商的管理不足、生產(chǎn)系統(tǒng)病毒滅活工藝驗證未針對關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量控制系統(tǒng)內(nèi)控標準缺失等問題，監(jiān)管部門收回了相關(guān)企業(yè)的藥品GMP證書，責令召回已售產(chǎn)品，對企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調(diào)查。
生化藥品具有特殊性，應(yīng)對原材料的來源及質(zhì)量、生產(chǎn)過程、中間產(chǎn)品的檢驗進行特殊控制。《附錄》就“供應(yīng)商管理”提出，質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)品種特點建立供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案，并定期對原材料供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。
國內(nèi)某大型制藥企業(yè)首席科學官馬亞平告訴記者：“與胸腺五肽這類高純度的化學合成藥品不同，生化藥品主要是從動物源組織提取的，國家層面對其質(zhì)量嚴管很有必要。”他告訴記者，因為動物源產(chǎn)生的異源蛋白易引起不良反應(yīng)，以前歐洲臨床上也用牛源性胰島素，自從出現(xiàn)瘋牛病后，歐洲就禁止了牛源性胰島素的使用；肝素引起的藥害事件也說明了若沒有代替來源，只能從動物組織提取的生化藥在臨床使用中需要警惕其不良反應(yīng)。
馬亞平認為：“提高核心工藝是保障生化藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。經(jīng)過驗證有效的工藝步驟其工藝參數(shù)（溫度、時間、膜型號和滅活劑種類和濃度等）和產(chǎn)品驗證時的其它條件在實際生產(chǎn)過程中不得再改變，這對于沒有建立關(guān)鍵工藝參數(shù)的生化藥企業(yè)來說，挑戰(zhàn)還是蠻大的。”
產(chǎn)品質(zhì)量升級已迫在眉睫。《附錄》要求，“原材料前處理應(yīng)有專區(qū)，原料制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴格分開。原料制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨立設(shè)置。”也有企業(yè)人士稱：“企業(yè)應(yīng)依據(jù)品種質(zhì)量風險加快建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標準。這樣企業(yè)的成本會增加，同時也會加快生化藥領(lǐng)域的優(yōu)勝劣汰。”

市場環(huán)境面臨考驗

一方面，生化藥質(zhì)量升級是供給側(cè)改革的必然；另一方面，由于近幾年此類品種主要以神經(jīng)保護劑和免疫增強劑為主，在臨床應(yīng)用方面表現(xiàn)不俗，因其臨床使用量大而被不少地方列入“重點監(jiān)控藥品目錄”，在醫(yī)保目錄調(diào)整及控費政策的作用下，醫(yī)院銷售額較大的生化藥品如小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、腦苷肌肽和復(fù)合輔酶等產(chǎn)品的使用趨向于從嚴管控。
有企業(yè)反映，小牛血類藥品的原料“系統(tǒng)性風險和安全隱患”依然存在，目前全行業(yè)仍有停產(chǎn)風險。由于小牛血清原料提取復(fù)雜、產(chǎn)量大，質(zhì)控難度大，雖有風險存在，但臨床使用仍然廣泛。這一點也引起管理層面的高度重視，從市場層面來說，2017年試點城市公立醫(yī)院“藥占比”總體降至30%左右，而輔助用藥正是監(jiān)管部門重點監(jiān)控的藥品類型。
“目前有些省份已按國家要求出具了控制輔助用藥的具體方案，有些企業(yè)的產(chǎn)品已被列入輔助用藥目錄，加上‘兩票制’政策逐漸在落地，有些生化藥采取的底價模式將會被顛覆，未來生化藥市場格局可能會有大的調(diào)整。”前述企業(yè)負責人解釋稱，以小牛血去蛋白提取物為例，隨著中國老齡化社會的快速臨近，我國中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物用藥金額呈現(xiàn)出高速增長的態(tài)勢。市場增長率較高的當屬小牛血清去蛋白。未來這類藥品市場一方面會受臨床使用的限制而壓縮部分市場空間，另一方面，因產(chǎn)品質(zhì)量升級帶來的行業(yè)洗牌，則會騰出一部分市場，企業(yè)亟待苦練內(nèi)功，注重對學術(shù)推廣的研究。