仿制藥的研發流程

一、綜述

根據藥品注冊管理辦法附件二的規定，仿制藥即是已有國家藥品標準的原料藥或者制劑，該類藥物國內已批準生產或上市銷售，經過國內外廣泛使用，其安全性、有效性已經得到較充分證實。

如今的新法規對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點：

1、規范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。

2、增加批準前生產現場的檢查。

3、按照CTD格式要求提供申報資料，使申報規范，統一。

4、強調了對比研究，是判斷兩者質量是否一致的重要方法之一。

5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恒定的產品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩定性不同。

分析上述新要求和參考指導原則，從而得出結論:

仿制藥研發的目的是做到規模化生產，強調本地化，以實現“替代性”。要求是做到“同”。方法為對比研究。

1.安全性“同”：

對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關物質，而液體制劑除控制有關物質外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質量標準。

研究的內容：靜態上應包括雜質譜的對比，單個雜質的對比，雜質總量的對比。動態上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩定性對比研究。

2.有效性“同”：

對于口服固體制劑，口服混懸劑(包括干混懸劑)，溶出曲線是主要的控制指標[1];對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩定劑的選用非常重要，控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現象;對于局部用制劑(如鼻噴霧劑)，粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。

研究的內容：分別進行溶出曲線對比;粒度分布對比;滲透壓及黏度對比。

3.晶型：

晶型的不同，藥物的溶解度及穩定性有可能不相同，從而導致生物利用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少;制劑中原料的晶型測定有一定的難度;在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產生變化。

但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明;穩定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。

美迪西生物醫藥在仿制藥質量一致性評價方面，具有豐富的仿制藥研發經驗，可以提供：參比制劑和仿制藥的質量全面比對、處方工藝二次開發服務、動物BE服務等服務；報告模板和SOPs方面，能夠符合客戶要求完成相應分析條款，提供準確及合規的文件，提供可追溯性完整性等高質量原始數據，符合NMPA的要求。

二、 仿制藥研發項目匯總

(從立項到申報，時間為10—12個月)

三、 仿制藥的研發具體步驟：

(一) 產品信息調研

　　(二) 前期準備(約一個月完成)：

1、 參比制劑的采購

2、 原料采購

可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質量較好的(需提供原料廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協議等證明性文件)。

3、 色譜柱及對照品采購

在對原料質量標準、查詢到的制劑質量標準分析的基礎上，擬定標準草案。向原料供應廠家充分了解產品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。包括：色譜柱的型號，規格，生產廠家;對照品的種類(含異構體);對照品的規格;對照品的用途(UV或含測用);對照品采購量(注明價格)。

4、 輔料采購：

5、 包材的采購：

在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結合公司情況，擬定包材種類(廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件)：包材的種類(口服或注射級);包材的規格(包裝規格);包材藥用標準(藥典標準或是注冊標準);采購量。此項工作可放緩。

　(三) 處方工藝研究

1、 原輔料及參比制劑的檢驗

2、 處方工藝摸索

2.1 輔料相容性試驗

(1)口服固體制劑：

通過前期的信息調研中，得知原料性質比較穩定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：

若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗;若在原研藥處方的基礎上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗;若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。

具體做法:

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關物質等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

對原料性質完全不了解，或通過信息調研，得知原料性質不穩定，對輔料及保存條件有特殊要求時：

即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產廠家不同，穩定性也不同，雜質種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對簡單一些。

例：經過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX    XXX，在此基礎上，將原料和所有輔料按一定常規用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關物質等。

(2)液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。

2.2 處方篩選

(一般采用單因素試驗的方法，必要時候可采用正交法)

通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩定性有了基本的認識。

(1)固體口服制劑：

(2)液體制劑：

3、 初步驗證工藝

3.1 三批小試

用擬定的處方工藝放大生產三批，樣品規模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產批記錄。

3.2 樣品檢驗

檢驗標準為參照原研、國內首仿或國內主流產品、藥典等擬訂的本品質量標準草案，草案應不低于被仿標準。產品合格，確定處方工藝;產品不合格，則重新進行處方工藝篩選。檢測結果符合質量標準，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。

3.3 確定處方工藝

在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。

4、 中試生產及工藝驗證

根據公司條件及相關指導原則，擬定中試生產和工藝驗證同時進行。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結果必須準確無誤。

4.1 中試批量：

根據法規要求和公司現狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據此重量來折算萬片數;液體制劑也為10公斤左右。

法規要求：中試產品必須在GMP車間進行生產;所用設備應和將來大生產所用設備相同或原理及設備參數相同;批量為不少于以后大生產的1/10。

4.2 中試生產：

用確定的工藝在車間生產三批中試產品;填寫生產批記錄。

4.3 工藝驗證：

收集、評估整個工藝設計階段及生產全過程的數據資料，確立工藝能持續一致地生產出符合質量要求的產品的有科學依據的證據。

資料內容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗證證書。

　　(四) 質量研究

在藥品研發中，質量研究是重點。參考指導原則，現將質量研究分成四個部分：質量研究項目的選擇及方法初步確定;質量標準的方法學驗證;質量對比研究;質量標準的制定。

1、 質量研究項目的選擇及方法初步確定

可稱為“質量標準草案的初步建立”，此項工作應在輔料相容性試驗之前完成。

1.1    遵循“就高不就低”的原則。結合所查詢的產品質量標準(原研標準、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查詢?)和藥典對具體劑型的要求，確定出質量標準草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增(助)溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應對相應的輔料進行定量研究。

對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。

1.2若有關物質檢測方法多種并存時，建議初步對比研究來確定方法。如有雜質對照品，用雜質對照品來確認方法的可行性;如沒有雜質對照品，可做一強制降解試驗(需要特別注意的是降解程度為5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義)，來初步判定檢測方法的可行性。

判定標準：有雜質對照品時，系統適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現性。

無雜質對照品時，系統適用性、降解雜質的有效檢出、物料平衡。

1.3 質量標準草案的初步建立。

2、 質量標準的方法學驗證

具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統的方法學驗證。

2.1 質量標準的初步驗證(在中試之前完成)

①在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質量標準初步驗證的過程。例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產品的對比檢驗、小試產品的影響因素試驗等，就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。

在這時，方法學研究偏重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準確度。如方法學研究結果顯示方法不適用，應首先分析原因，通過調整處方工藝等以使方法適用;在原因無法確認的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學藥物質量控制研究相關指導原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。

因此，原則上不要更換已有的國家藥品標準的色譜條件。當分離度達不到時，可適當調整流動相的比例。

討論：在前期的處方篩選中，質量標準并沒有真正建立，最終確定的質量標準可能不一樣。這種情況下，認為處方篩選的數據仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質量研究的開展過程。

②出具三批小試樣品的檢驗報告書。

2.2 系統的方法學驗證

在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統的方法學驗證。方法學驗證所用樣品應采用中試產品。

驗證項目(品種及劑型不同檢測項目不同)：

性狀;鑒別(理化鑒別和光譜鑒別);一般檢查項(按中國藥典制劑通則);微生度檢測(需進行完整的方法學驗證試驗);溶出度，有些可以和含量一起驗證;

有關物質(需進行完整的方法學驗證試驗);含量測定(需進行完整的方法學驗證試驗)、衛生學方法學驗證。

其中重點是有關物質和含量的方法學驗證。

有關物質驗證的內容有：

系統適用性：

取樣品，按照有關物質供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數應

符合規定，分離度應大于2.0或符合規定、拖尾因子應0.8-1.2或符合規定。

有已知雜質并且雜質對照品可獲得的：雜質對照品溶液連續進樣的峰面積的相對標準差應不大于 2.0%，保留時間的相對標準差應不大于1.0%。另外，理論板數應符合規定，分離度應大于 2.0或符合規定、拖尾因子應0.8-1.2或符合規定。

專屬性：

空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗(高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等)、已知雜質定位試驗、峰純度檢查(二極管陣列檢測、質譜檢測)。

檢測限與定量限：

一般采用信噪比法。有已知雜質并且雜質對照品可得的，須用已知雜質對照品同時做。信噪比10：1，為定量限;信噪比為3：1，為檢測限。

線性范圍：

一般做5~7個濃度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相對于自身對照濃度)的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。

若有已知雜質并且雜質對照品可得的，則取已知雜質對照品另作線性關系試

驗(以定量限為起始濃度點)，供試品中已知雜質峰面積，應在線性范圍內。

精密度：

包括重復性和中間精密度。重復性：6份供試品;中間精密度：不同時間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復性試驗的6個數據一起進行比較。

溶液穩定性：

準確度：

一般以回收率試驗進行驗證。無已知雜質的，可不做。有已知雜質的，須做加樣回收試驗驗證準確度。

討論：有關物質的檢測中，要檢測的是雜質，而不是原料。因此，認為在有已知雜質對照品，并且在標準中對此雜質進行了單獨控制的時候，方法學驗證的內容應圍繞著已知雜質展開，不可以用原料來代替。當無已知雜質對照品時，才用原料代替(自身對照，如1%對照，0.5%對照，0.1%對照)。

在做強制降解試驗時，同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。

關于強制降解試驗，不僅是方法學驗證的內容，而且是對產品的降解途徑、雜質譜及產品穩定性判定的過程。仿制藥相關指導原則要求仿制品與原研藥應比較雜質譜、雜質量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強制降解試驗(均約5~10%)，這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致;降解物是否有差異;檢查方法對兩者的專屬性差別(由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法)。平行對比破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質量是否相同的重要手段。

關于強制降解試驗中物料平衡的問題：