2016年對制藥界可算一個多事之秋。從市場角度看各國、尤其美國市場的支付能力接近飽和，而業(yè)內(nèi)發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化優(yōu)質(zhì)項目能力卻沒有突破性進展。

廠家創(chuàng)造附加價值的高成本和支付部門已飽和的支付能力之間的矛盾日益尖銳，制藥業(yè)被迫以多種形式冒更大風險。下面我們回顧一下今年這個根本矛盾帶來的幾個新趨勢。

產(chǎn)品：既生瑜、何生亮

現(xiàn)在市場允許同類無區(qū)分藥物的數(shù)量在迅速下降。即使像PD-1這樣的顛覆性技術(shù)也沒有太多廠家嚴肅地參與競爭，事實上只有百時美施貴寶、默沙東、羅氏、AZ四家真正靠譜的參與者，其中羅氏雖然較晚但是腫瘤藥物開發(fā)經(jīng)驗最豐富的制藥企業(yè)。

雞肋藥物如吸入胰島素Affrezza、減肥藥Beliviq、女偉哥愛弟、IL17抗體brodalumab給廠家?guī)淼穆闊﹦t多于價值。很多頂尖藥廠已有巨額研發(fā)投入的項目在此壓力下被迫終止。

默沙東先后放棄了長效DPP4抑制劑omarigliptin、骨質(zhì)疏松藥物odanacatib、抗凝藥Zontivity（已上市）。輝瑞則終止了有望第三個上市的PCSK9抗體bococizumab，AZ更是年中出售了大量在研項目。這些產(chǎn)品在舊體制下都可能成為重磅藥物，但是現(xiàn)在的支付體系已經(jīng)不能容忍這樣的低附加值產(chǎn)品。

競爭：Speed makes medicine

在同樣壓力下很多廠家被迫以高失敗率為代價提高開發(fā)速度，以爭取最早上市，尤其在臨床前模型不準的領(lǐng)域如免疫療法。默沙東利用一期臨床試驗數(shù)據(jù)上市Keytruda的彎道超車經(jīng)驗立即被大范圍推廣，現(xiàn)在已有若干超過200人的一期臨床在進行。

AZ的PD-L1抗體durvalumab與CTLA4抗體tremelimumab組合幾度出事，JUNO的CAR-T造成多人死亡，而輝瑞宣布將開始三組分免疫療法臨床試驗。臨床試驗是為了驗證臨床前觀察，把它作為優(yōu)化化合物的一個步驟是難以持續(xù)的研發(fā)模式。

核心資產(chǎn)：廟堂依之為長城，草野望之如時雨

支付能力有限時真正為患者帶來價值的產(chǎn)品會得到優(yōu)先支付，令這類產(chǎn)品成為廠家的靈魂和病人的希望。PD-1抗體Opdivo因為一線肺癌一個試驗失敗令施貴寶損失350億美元市值，F(xiàn)DA受理第四個PD-1藥物 durvalumab上市申請居然令AZ這樣大藥企當天停止股票交易。
小型生物制藥公司核心資產(chǎn)研發(fā)失利股票被一天腰斬的事件時有發(fā)生。審批較慢國家患者則對這些創(chuàng)新藥物望之如時雨，飄洋過海買新藥已經(jīng)是半個產(chǎn)業(yè)。

新技術(shù)：探索外層空間

廠家另一個冒險的方向是探索傳統(tǒng)小分子、抗體藥物以外的空間。以CAR-T為代表的細胞療法最令人矚目。Kite和諾華的CAR-T都有望明年上市，而藍鳥更安全的BB2121令BCMA成為藥靶里的新寵。
RNA藥物經(jīng)過多年奮戰(zhàn)也邁向主流。Nusinersen有望今年上市， PSCK9si繼續(xù)顯示驚人療效，口服RNA藥物 mongersen也顯示一定早期療效。
今年FDA批準了首個蛋白相互作用抑制劑Venetoclax。谷歌旗下Verily則和包括諾華、葛蘭素在內(nèi)的多家大藥廠合作開發(fā)電子藥物。
但是探索并非一帆風順，Juno的ROCKET試驗造成5人死亡，Arrowhead終止EX1 RNA遞送技術(shù)，Alnylam叫停另一個RNA藥物revusiran。腫瘤疫苗依然百戰(zhàn)百敗，Celldex、Aduro的治療性疫苗先后失敗。

另類藥物：不一定

若干來自毒品的藥物上演了制藥界的無間道。K粉氯胺酮抗抑郁兩個三期臨床今年開始，大麻二酚有望上市治療癲癇，而大麻受體激動劑resunab則在硬皮病顯示療效。
Zafgen的不可逆抑制劑beloranib因凝血造成兩人死亡，開發(fā)終止。超小藥物Dalfampridine未能創(chuàng)造奇跡，中風試驗失敗。曾經(jīng)風光一時的降脂藥ETC1002也后勁不足。
另類藥物固然可能帶來價值，但難以用主流模式優(yōu)化、鑒定，這是另類風險。

收購：買藥如買房

收購是填補產(chǎn)品線最便捷的辦法，但只能作為急救手段，普遍使用會造成通貨膨脹，搶購Medivation是個突出例子。Medivation憑借前列腺癌藥物Xtandi和PARPi吸引了世界上一半大藥廠的競拍，最后被輝瑞以140億美元收購。
可能創(chuàng)紀錄的輝瑞收購艾爾健計劃被財政部攪局，但艾爾健學到了輝瑞大手筆收購的本領(lǐng)，先后高價收購包括NASH資產(chǎn)在內(nèi)的多個早期產(chǎn)品。而吉利德一邊研發(fā)乏力，另一邊舍不得消費令投資者頗為惱火。賽爾基因長期、持續(xù)、多元化的收購模式更能創(chuàng)造價值。

主要前沿：一寸山河一寸血

抗癌藥依舊是最大熱點，Keytruda令部分肺癌患者免受化療之苦，開辟了主要腫瘤治療的無化療時代。隨著Tecentriq的上市，PD-1領(lǐng)域形成O、K、T三足鼎立之勢。
CDK4/6、PARP、T790m領(lǐng)域的競爭也十分激烈，Ibrance、Lynparza、Tagrisso 面臨多個跟進產(chǎn)品的挑戰(zhàn)。
Opdivo/Yervoy組合在PD-L1高表達晚期肺癌患者產(chǎn)生90%應答，CAR-T也在幾個末期血液腫瘤產(chǎn)生80%以上應答，說明晚期腫瘤武功也不是深不可測。平淡的ASCO讓世界知道了Claudin18.2，很快被安斯泰來收購。
糖尿病藥物Jardiance的心血管療效進入產(chǎn)品標簽，成為首個降低心血管事件降糖藥。利拉魯肽也顯示心血管收益，這兩個產(chǎn)品有望改變糖尿病治療理念。NASH領(lǐng)域交易頻繁，但沒有實質(zhì)性進展。
AD藥物研發(fā)繼續(xù)爬坡。Solanezumab徹底失敗，令粉狀蛋白假說受到質(zhì)疑。其它機理AD藥物如Idalopirdine、LMTX也先后錯過試驗終點。
Milano ApoA-1藥物MDCO-216開發(fā)終止，HDL假說陷入更深危機。抗血小板新貴倍林達未能擊敗波立維，依折麥布/Vytorin標簽擴展被拒。20年來首個心衰藥物Entresto被迫開始40個新臨床試驗證明其價值，西方首個基因療法Glybera4年僅出售一支。這些領(lǐng)域廠家投入巨大，探索未知舉步維艱。

審批：可能放寬但已非瓶頸

FDA置專家組意見于不顧，在證據(jù)嚴重不足的情況下加速批準了DMD藥物Exodys51，以后類似藥物上市可能會比原來簡化。21世紀治愈法案高票通過參眾兩院，也包含若干簡化新藥審批條款。
但是多家保險公司拒絕支付Exodys51，丙肝藥物在PMB壓力下被迫降價，PSCK9抗體、Entreso等顛覆性藥物市場吸收緩慢，顯示支付部門而不是監(jiān)管部門逐漸成為產(chǎn)品市場成敗的關(guān)鍵。

藥價：極限環(huán)境，好自為之

Mylan重演去年Turing故事，兒童救命藥Epipen亂漲價刺痛大眾底線被國會傳喚，靠漲價謀生的Valeant今年股票跌的所剩無幾。多數(shù)人無法把這些極端行為和主要靠創(chuàng)新為生的整個制藥行業(yè)區(qū)分開，政客紛紛表示要限制藥價，包括新科總統(tǒng)特朗普。

制藥界意識到自律比勞改危害更小，艾爾健率先承諾新藥每年漲價不會超過10%。歐洲對藥價更為苛刻，Opdivo都被NICE拒絕支付。今年美國市場首次迎來抗體生物類似藥，但對藥價影響十分有限。

結(jié)語

2016年制藥工業(yè)流年不利。到目前為止FDA僅批準20個新分子藥物，遠低于去年的45個，也終止了過去5年的連續(xù)上升趨勢。納斯達克生物技術(shù)指數(shù)今年損失近20%，生物技術(shù)IPO也較去年有較大退步。

在支付壓力下制藥界必須尋找高附加值新藥，這意味著以更快速度、更強投入、更大膽量向未知領(lǐng)域開拓。有井水飲處已無機會，非常之觀，僅存險遠。