腫瘤免疫療法:戰略對頭戰術乏力
腫瘤治療,在短短幾十年間經歷了手術、放療、化療、靶向療法到免疫療法的幾個發展階段,現在最紅火的當然是免疫療法。
免疫療法又大致分成細胞療法和PD-1等抑制劑的方法。
說白了,細胞療法就是從病人身上(也有從正常人身上)召集能對抗腫瘤的“戰士”(免疫細胞),然后送他們到軍校培訓(體外培養),培訓的主要目的是識別敵人(把免疫細胞暴露給腫瘤特異性抗原),然后把訓練好的士兵送到戰場殲敵(腫瘤)。
幾個戰術問題
這個戰略看上去沒有什么問題,可是實施起來就涉及戰術問題了——
問題一:找來的兵是壯丁,還是老弱病殘、殘兵敗將?
問題二:軍校里的教官、教材是否合適?
問題三:訓練好的士兵需要直接送到前線,會不會被送錯地方?
兵源是制勝的關鍵之一,腫瘤病人體內是否還有精兵強將?如果病人之所以患腫瘤就是因為免疫系統失靈在先,那么患者體內的“壯丁”本來就很少,勉強抓到一些兵,戰斗力也會有限。
另外,軍校里的教官是專業的,還是業余的?即用什么細胞來展示腫瘤抗原?有人用“專業”的antigen presenting cells,也有人用“業余”的中性細胞等。還有,教材是否正確?很多所謂的腫瘤特異性抗原(如AFP)很可能本來就不是免疫細胞應該攻擊的對象。如果教員教材都有錯誤,敵我不分,仗還怎么打?
為什么戰績有限?
PD-1抑制劑(PD-1,check point inhibitor)抗腫瘤的戰略很有趣。研究發現,腫瘤細胞可以“唬弄”免疫系統,使之產生免疫耐受(tolerance),停止攻擊腫瘤細胞。PD-1就是免疫耐受機制中的一個關鍵環節,如果去掉這個免疫耐受效應,免疫系統就會重新對腫瘤發起攻勢,甚至清除腫瘤。臨床上的確有非常好的療效,但奇跡僅僅發生在少數病人身上。這是為什么?現在還很難說清。
筆者認為,去除腫瘤免疫耐受這個戰略也有很多問題。免疫系統經過千百萬年的進化,是一個非常smart的體系。當面臨強敵(感染、腫瘤)時,很可能有一個對敵我雙方力量的綜合評估機制,一旦認為沒有獲勝的把握,就會與敵方簽訂一個停戰協議。這個停戰協議就是免疫耐受。換句話說,機體的免疫系統停止攻擊腫瘤,不是因為敵人(腫瘤細胞)太狡猾,而是因為我方(免疫系統)很精明。之所以PD-1類藥物的最佳“戰績”不過20%~30%的病人有效,很可能就是因為“停戰協議”簽訂以前,免疫系統也就只有20%~30%的勝算而已。使用PD-1抑制劑,就好比撕毀免疫系統辛苦談判得來的停戰協議,重新開戰。所以,當下需要解決的問題就是,能否在撕毀協議以前更好地把握勝算,或者增加獲勝機會。
知己知彼,百戰不殆。其實,做免疫組測序,就是給戰場提供情報的。搞情報的,最怕的就是假情報;搞診斷的最怕的就是噪音。
筆者很喜歡免疫療法,因為在此之前的各種治療都過度強調“敵方”力量,免疫治療則開始注意到如何調動“我方”的積極性。這個戰略的方向是好的,也打了一些勝仗,人心鼓舞。但是,我們不能被勝利沖昏了頭腦,畢竟現有效率還很低。冷靜思考一下,會發現在戰術上,可能還有許多可以改進的地方。

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