已獲批的聯(lián)合療法

在2012年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了治療乳腺癌的組合療法，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗(兩者均由羅氏開發(fā))的組合藥物。作為首個(gè)用于治療腫瘤的組合藥物，其可以作用兩個(gè)靶點(diǎn)，在治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，相比曲妥珠單抗和多西他賽的聯(lián)合療法，其可將患者生存期平均延長(zhǎng)15.7個(gè)月。

2014年1月，F(xiàn)DA加快批準(zhǔn)了治療不能切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的聯(lián)合療法，包括達(dá)拉非尼和曲美替尼，前者屬于BRAF抑制劑，后者屬于MAPK / ERK激酶抑制劑。達(dá)拉非尼和曲美替尼都是GSK開發(fā)的，在2015年被諾華收購(gòu)。與BRAF抑制劑單藥治療相比，例如達(dá)拉非尼、維羅非尼，該聯(lián)合療法治療能夠降低患者發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌和角化病的概率，同時(shí)對(duì)維羅非尼的市場(chǎng)也形成了沖擊。在2015年11月，MEK抑制劑克吡替尼與威羅菲尼聯(lián)合療法獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療黑色素瘤。這可以保護(hù)威羅菲尼在治療BRAFV600E突變的黑色素瘤方面的市場(chǎng)份額，與克吡替尼一起共享市場(chǎng)。

2015年10月，F(xiàn)DA加快批準(zhǔn)了首個(gè)免疫哨卡抑制劑的聯(lián)合療法，包括PD1抑制劑Opdivo(nivolumab)和CTLA4抑制劑ipilimumab (Yervoy)，兩者均由百時(shí)美施貴寶開發(fā)，用于治療不能切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。獲批的依據(jù)是CheckMate-069 II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)顯示該聯(lián)合療法應(yīng)答率高達(dá)61%，其中有22%的全應(yīng)答，而ipilimumab (Yervoy)單藥治療只有11%的應(yīng)答率，全應(yīng)答比率為零。該組合藥物III期患者臨床總生存期數(shù)據(jù)，到目前為止還沒(méi)有公布，但是在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，顯著優(yōu)于單用ipilimumab (Yervoy)，前者PFS是11.5個(gè)月，而后者只有2.9個(gè)月。

對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤（MM）而言，用蛋白酶體抑制劑硼替佐米或免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺，聯(lián)合激素、烷化劑治療的理念已經(jīng)根深蒂固了。然而，硼替佐米、來(lái)那度胺與其他把靶向藥物治療MM的組合藥物最近也陸續(xù)獲批。其中包括組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑帕比司他在2015年獲批與硼替佐米聯(lián)合治療MM，同時(shí)蛋白酶抑制劑 卡非佐米 與來(lái)那度胺的聯(lián)合療法也獲得FDA及EMA的批準(zhǔn)。此外，去年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新一代的口服蛋白酶抑制劑ixazomib與埃羅妥珠單抗聯(lián)合來(lái)那度胺，治療多發(fā)性骨髓瘤。

晚期臨床試驗(yàn)中的藥物組合

很多臨床中的聯(lián)合療法，都包括免疫哨卡抑制劑，例如ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab。Nivolumab和ipilimumab的聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌以及頭頸鱗狀細(xì)胞癌，目前正處于III期臨床試驗(yàn)。

此外，還有6個(gè)PD1聯(lián)合其他藥物的（有4個(gè)用于治療非小細(xì)胞肺癌，2個(gè)治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，1個(gè)治療前列腺癌）組合藥物，正處于III期臨床試驗(yàn)中。其中包括PDL1與CTLA4組合藥物，由阿斯利康開發(fā)。I期臨床試驗(yàn)中，阿斯利康的durvalumab在單獨(dú)治療非小細(xì)胞肺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌顯示有效，然而，到目前為止，沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示tremelimumab及聯(lián)合療法對(duì)頭頸鱗狀細(xì)胞癌有效，同時(shí)單藥或聯(lián)合療法對(duì)膀胱癌的效果也不明顯。Durvalumab目前還在與阿斯利康的osimertinib進(jìn)行聯(lián)合治療試驗(yàn)。

靶向治療藥物EGFR T790M目前在治療突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中；然而，III期和Ib期臨床試驗(yàn)也處于暫停狀態(tài)，因?yàn)槁?lián)合治療對(duì)患者而言，患肺間質(zhì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。

羅氏PDL1單抗與抗血管生成劑貝伐單抗的聯(lián)合治療腎細(xì)胞癌的試驗(yàn)，目前正在做對(duì)照試驗(yàn)，參比對(duì)象是輝瑞的舒尼替尼，一旦該組合藥物獲批，將會(huì)沖擊舒尼替尼的一線治療地位，同時(shí)也會(huì)重振貝伐單抗的市場(chǎng)地位。

首個(gè)溶瘤病毒聯(lián)合治療的疫苗，是安進(jìn)公司的癌癥疫苗Imlygic，該疫苗于2015年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)治療的病變黑色素瘤。與GM-CSF相比，其應(yīng)答率高達(dá)16.3%，而后者只有2.1%。但是在總生存期方面，沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示有改善，因此限制了其使用范圍。這一創(chuàng)新的聯(lián)合療法可能顯示出不錯(cuò)的效果。

還有一些其他的靶向治療藥物正處于晚期臨床。值得注意的有BRAF–MEK抑制劑組合用于治療黑色素瘤，此外，還有基于激素的聯(lián)合療法用于治療前列腺癌，目前也正處于臨床研究中。

市場(chǎng)機(jī)會(huì)

主要的腫瘤市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2024年將會(huì)至少翻倍，隨著腫瘤患病率的增加以及腫瘤藥物的開發(fā)加快，腫瘤藥物銷售不斷增長(zhǎng)。值得注意的是，盡管非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率差距很大，非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及乳腺癌的用藥市場(chǎng)規(guī)模比較接近。兩者之間的市場(chǎng)規(guī)模相近，折射了部分多發(fā)性骨髓瘤用藥開發(fā)的成功，例如來(lái)那度胺、硼替佐米等。

聚焦單藥開發(fā)大大提高了藥物開發(fā)商的效率，但是組合藥物的治療效果能夠彌補(bǔ)部分單藥治療的缺陷，這也為單藥的生命延展做出重要的貢獻(xiàn)。無(wú)論是臨床上還是商業(yè)上，都是成功的延續(xù)。藥物組合是一個(gè)強(qiáng)大的工具，一方面可以凸顯與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的差距，另一方面可以確保在擁擠的腫瘤藥物市場(chǎng)立足，同時(shí)還可以搶救那些失去市場(chǎng)活力的腫瘤藥物。

為了在全球?qū)ふ覄?chuàng)新性的藥物組合，藥物開發(fā)商也在進(jìn)行多樣化的戰(zhàn)略開發(fā)并尋找更多合作伙伴。隨著開發(fā)新藥的成本逐漸增加，以及醫(yī)保支付和專利懸崖雙重挑戰(zhàn)，制藥公司需要尋找更多拯救公司藥物的策略。而隨著生物仿制藥時(shí)代的來(lái)臨，組合藥物必將大放光彩。

主要癌癥2024年發(fā)病率及用藥市場(chǎng)規(guī)模（億美元）

注：市場(chǎng)規(guī)模根據(jù)美國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)、德國(guó)、西班牙、日本等7個(gè)國(guó)家市場(chǎng)測(cè)算。