一個藥物在三期臨床能像Opdivo、Entresto那樣顯著改善標準療法是個相對罕見的事情，但這樣的三期臨床卻是價格不菲、而且涉及病人的生命問題，所以廠家都會在相對便宜、只有動物參與的臨床前仔細遴選進入臨床的化合物。一個化合物不僅活性要高、而且還要看活性來自哪些分子特征。這個選擇過程好比挑選楊子榮去除掉座山雕，不僅要機智勇敢還得出身雇農、忠誠可靠。

90年代臨床藥物失敗的主要原因是PK，即根本找不到威虎山在哪。到了21世紀，療效、安全性、商業原因成了藥物在臨床失敗的三大主要原因。分別相當于楊子榮被座山雕除掉、楊子榮除掉座山雕但誤傷過多老百姓、和楊子榮正和座山雕周旋突然接到組織短信說座山雕已經被招安了。

決定藥物療效的一個關鍵原因是靶點的選擇，如果靶點選錯了那什么化合物也沒用。但是很多時候靶點選擇是否正確并不十分清楚，因為經常藥物劑量受副作用限制無法達到治療劑量、或PK不好在靶標組織暴露不夠。所以PK、安全性、療效這三者經常糾纏在一起，如果能比較可靠地預測PK和安全性則可以更清楚地定義沒有療效是靶點還是化合物的問題。一些所謂的分子效率指標的出現正是為了解決這個問題。

第一個分子效率概念是Hopkins提出的配體效率（LE），即結合自由能和重原子數目的比值。達到同樣結合強度分子量較大的化合物效率更低。低效率配體的危害來自分子過大水溶性、過膜性也偏低，所以影響PK。因為藥物作用發生在水里，而多數蛋白的結合腔為疏水腔，所以疏水作用最容易帶來活性。但因為這種結合能選擇性差（多數蛋白都喜歡疏水性分子），所以過分依靠疏水作用的分子有選擇性差（副作用高）、水溶性差、代謝不穩定等缺點。所以疏水配體效率(LLE)應運而生，LLE=pKi-clogP。

按照類似思路，自由旋轉單鍵數目、sp3碳原子數目、芳香環數目、氫鍵供體、受體數目、極性表面積等一些列分子特征對活性的貢獻都被認為對分子的臨床命運有一定影響。現在化合物庫的設計必須得考慮這些因素，分子優化過程不僅要監測活性、選擇性的變化，也要跟蹤這些效率指標的變化，尤其是先導物和藥物相差較遠的情況如基于片段藥物和從頭設計。當然這些都是粗略的指導原則，若是遇到NS5A、Bcl2這樣的靶點這些規則就都不重要了。

但是不可否認的是現在藥物優化過程過于復雜，如何評價優化效果本身已經成了一個復雜的事情。最近有多篇藥物設計綜述討論如何評價、跟蹤分子優化進展，有興趣的讀者可以看一看。