古人云：是藥三分毒。當然實際情況中，各種藥物的毒性千差萬別。不可否認的是，現代科技創造出來的不少新藥，雖然具有前所未有的療效，但也往往由于人們缺乏足夠的認識，它們也可能具有前所未有的毒性風險。
肝臟本身的職能就是從身體中清除各種藥物，這使得這個器官首當其沖受到藥物毒性風險的沖擊。藥物研發的一個最大的挑戰是在進行人體試驗之前搞清楚哪些候選藥物有可能傷害肝臟。如今，科學家們已經開發出了一種計算機模型，通過比較候選藥物和已知具有肝毒性的藥物，來預測這種新藥是否也可能有肝毒性。這項研究成果發表在《Chemical Research in Toxicology》上。（Computational Models for Human and Animal Hepatotoxicity with a Global Application Scope.  Chem. Res. Toxicol., DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00465）

賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis）的Denis Mulliner說，多種生物途徑都與肝毒性有關。確定肝毒性的標準方法是動物實驗，但即使對動物無害的藥物也不能保證對人一定無害。 “這特別難以預測，對患者來說也是一個大問題，”Mulliner說。即使經過很多次的人體臨床試驗后，有些藥物也可能在上市之后才被發現有肝毒性，因為這種肝損壞可能僅偶爾發生，或需要很長的時間才逐漸發生。理想的情況是，如果科學家們可以在藥物研發的初始階段就排除有害的候選藥物，就可避免后續對這些藥物進行昂貴和費時的動物研究和人體臨床試驗，Mulliner說。因此，能預測藥物潛在毒性的計算模型可以使藥物開發更快、更便宜、更安全。

最早期的毒性測試模型只提供一個是或否的答案，Mulliner說。他想要一個能夠提供更多信息的技術，包括該模型預測的置信概率。“有時我們得到的結果僅僅是‘不知道’，”他說，“這不是理想的答案，但它比錯誤地判斷‘沒問題’要好。”此外，現有的計算方法使用的化學數據庫太小或太同質化，使其很難預測新的候選藥物。
所以Mulliner的小組開發了一個模型，包含了高達3712種化合物的分子性質和肝毒性數據，這是之前的模型數據庫的三倍以上。科學家們對這些數據進行了處理，并用之訓練他們開發的模型，以尋找常見的化學和結構性質與某種特定類型毒性的關聯。然后，他們用269種不在數據庫中的化合物來測試這個模型，這些化合物都曾在動物實驗中進行了肝毒性測試，該模型正確地識別了具有肝毒性化合物中的大部分，識別率達72％。以結構類似的四種曲坦類藥物為例，只有Yohimbine沒有肝毒性，Mulliner的模型成功地預測了哪些化合物有肝毒性，而哪個化合物沒有（上圖）。

研究人員已將這個數據庫以及該模型的源代碼共享，以使科學界“推進預測毒物學領域”的發展，Mulliner說。

維也納大學的Gerhard Ecker對該模型的數據庫質量印象深刻。“這是迄今為止我看到過的最大的數據集，”他說，“而且非常可靠。”